[发明专利]一种贝派地酸中间体的纯化方法

说明书

本发明公开了一种贝派地酸中间体8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸二乙酯(BPD‑3)的纯化方法，使用萃取方法对BPD‑3进行纯化，得到了纯度高的BPD‑3，并且该发明减少了废液、废渣的产出量，减少了设备、物料的投入，降低了生产成本，更适宜工业化生产，符合绿色化学的发展理念。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种贝派地酸中间体8-氧代 -2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(BPD-3)的纯化方法。

背景技术

贝派地酸(Bempedoic Acid)是由美国Esperion Therapeutics公司研发的一种三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，于2020年2月21日被美国FDA 批准上市，商品名为Nexletol。贝派地酸能通过上调低密度脂蛋白(LDL)受体来降低胆固醇的生物合成，并降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，可用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸的优势在于其耐受性良好，且与他汀类药物连用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。

原研专利US9000041B公开的合成路线，如下所示：

该路线以异丁酸乙酯(SM1)和1,5-二溴戊烷(SM2)为起始原料，低温下，经二异丙基氨基锂(LDA)缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯(BPD-1)； BPD-1作为烷基化试剂与对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)在强碱性条件下，经四丁基碘化铵(TBAI)催化制得对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物BPD-2；化合物BPD-2在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(BPD-3)；化合物BPD-3先在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(BPD-4)；化合物BPD-4在甲醇中，经NaBH4 还原，最后用HCl酸化得到目标产物贝派地酸。

上述合成路线中存在以下问题：1.化合物8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(BPD-3)的纯化必须有水相再配合另一种有机溶剂进行萃取操作，实际操作中无法满足分离纯化需求；2.化合物8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(BPD-3)的纯化需要柱层析操作，不但延长了生产周期，加大了固废的产出量，也增加了设备(层析柱)的投入量，不利于商业化且不符合绿色化学的宗旨。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种贝派地酸中间体8-氧代-2,2,14,14- 四甲基十五烷二酸二乙酯(BPD-3)的纯化方法，包括将BPD-3粗品溶解在极性较大的第一溶剂中，再加入极性较小的第二溶剂，萃取分液后，对第二溶剂相减压浓缩，得到提纯的BPD-3；其中所述溶剂1选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的一种或多种，所述溶剂2选自正庚烷、正己烷、石油醚、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

在某些实施方案中，所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为正庚烷。

在某些实施方案中，所述乙腈和正庚烷的体积比为10:1-1:10，优选地所述乙腈和正庚烷的体积比为2:3。

在某些实施方案中，所述减压浓缩的温度为35-55℃，优选地所述温度为 50℃。

在某些实施方案中，所述减压浓缩的压力为0.07-0.1Mpa，优选地所述压力为0.08Mpa。

在某些实施方案中，所述方法包括重复权利要求1-5中所述的方法1-5 次，得到所述纯化的BPD-3。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1)创新性的采用非常规的萃取工艺，以两种有机相(分别为较小极性溶剂和较大极性溶剂)作为萃取溶剂，萃取得到了纯度高的BPD-3产品，纯度≥90％，且收率达到81％～97％。