[发明专利]α7烟碱型胆碱受体激动剂在制备肽酰基精氨酸脱亚氨酶4抑制剂中的用途

说明书

本发明公开了α7烟碱型胆碱受体激动剂在制备肽酰基精氨酸脱亚氨酶4抑制剂中的用途，本发明首次对α7nAChR激动剂与PAD4表达与活力进行了实验研究，结果证明α7nAChR激动剂抑制PAD4表达与活力。揭示了α7nAChR激动剂在制备治疗PAD4相关疾病药物中的良好应用前景。

技术领域

本发明涉及一类化合物的用途，具体涉及α7烟碱型胆碱受体激动剂在制备肽酰基精氨酸脱亚氨酶4抑制剂中的用途。

背景技术

肽酰基精氨酸脱亚氨酶4(peptidylarginine deiminase 4，PAD4)是PAD家族成员之一，在巨噬细胞、粒细胞和单核细胞等细胞中均有分布，依赖钙离子作用于细胞核的组蛋白，将带正电荷的组蛋白精氨酸转化为电中性的瓜氨酸残基，进而减弱组蛋白与带负电荷的DNA相互作用，使染色质疏松、核膜破裂，释放出松散的染色质和颗粒蛋白，最终形成网状结构。PAD4是一种重要的蛋白翻译后修饰酶，与多种细胞活动与功能相关。

PAD4在乳腺癌、直肠腺癌、食管腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中高表达，直接参与肿瘤细胞的增殖与转移。PAD4在心血管疾病(急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化、心肌梗死等)和自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化等)中亦发挥重要的作用。此外，PAD4可通过促进中性粒细胞外诱捕网(NETs)形成在多种疾病中发挥间接作用。

PAD4已成为疾病诊断与治疗的一个重要酶，以PAD4为靶酶发现和研制治疗类风湿性关节炎、心血管疾病和恶性肿瘤等疾病的药物是目前的研究热点之一。现有的PAD4选择性抑制剂数量较少，主要包括氟脒(F-amidine)或氯脒(Cl-amidine)及其类似物YW3-56、GSK199等。这些化合物处于临床前研究阶段，临床疗效有待验证。发现新型的PAD4抑制剂具有重要的意义和潜在的治疗价值。

α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7AchR)是乙酰胆碱受体的一种亚型，在神经、免疫、炎症和肿瘤等多种细胞均有表达。现已发现，α7AchR激动剂具有抗炎、免疫抑制、抗动脉粥样硬化、神经保护、抗内毒素血症、抗关节疼痛、改善记忆损伤、减缓肺动脉高压等药理活性。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供α7AchR激动剂在制备抑制PAD4药物中的应用。具体的说，本发明所述的α7AchR激动剂在制备治疗自身免疫性疾病药物、治疗心血管疾病药物、治疗恶性肿瘤药物中的应用。

技术方案：α7烟碱型胆碱受体激动剂在制备肽酰基精氨酸脱亚氨酶4抑制剂中的用途。

α7烟碱型胆碱受体激动剂添加药学上可接受的辅料制备成制剂。

所述制剂为滴鼻剂、滴眼剂、散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、微囊剂、软胶囊剂、膜剂、栓剂、注射剂、膏剂、酊剂、冲剂，气雾剂。

α7烟碱型胆碱受体激动剂在抑制肽酰基精氨酸脱亚氨酶4活性和表达中的应用。

α7烟碱型胆碱受体激动剂在制备由肽酰基精氨酸脱亚氨酶4介导的关节炎药物中的应用。

所述α7烟碱型胆碱受体激动剂包括PNU-282987、AR-R17779、青藤碱等。

本发明实验研究发现，在体外培养的巨噬细胞，α7nAChR激动剂可明显抑制佛波酯或脂多糖诱导的PAD4表达，下调PAD4催化产物(瓜氨酸化组蛋白H3)在胞内的累积；α7nAChR激动剂能显著抑制PAD4的活性。在胶原诱导的关节炎模型小鼠(人类类风湿性关节炎动物模型)，PNU-282987、AR-R17779和青藤碱均可显著抑制关节炎小鼠滑膜组织中PAD4的表达。

有益效果：本发明与现有技术相比，具有如下优点：(1)本发明首次对α7nAChR激动剂与PAD4表达与活力进行了实验研究，结果证明α7nAChR激动剂抑制PAD4活力与表达。(2)揭示了α7nAChR激动剂在制备治疗PAD4相关疾病药物中的应用前景。

附图说明