[发明专利]吡啶烯基哌啶衍生物的盐及其用途

说明书

本发明涉及吡啶烯基哌啶衍生物的盐及其用途。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，以及所述盐或所述盐的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与5‑HT_1F受体有关的疾病，特别是偏头痛的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及吡啶烯基哌啶衍生物的盐及其用途，具体涉及2,4,6-三氟-N-(6-(氟(1-甲基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的盐、所述盐的晶型及它们的用途，进一步涉及包含所述的盐或所述盐的晶型的药物组合物。

背景技术

偏头痛是一类发作性且常为单侧的搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐，是一种常见的慢性神经血管性疾患，多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1：2～3，人群中患病率为5％～10％，常有遗传背景。

偏头痛虽然不是致命的疾病，但能严重影响患者的社会生活。在美国，偏头痛造成的社会经济负担为10～17亿美元。在我国也有大量患者因偏头痛而影响工作、学习和生活。随着生活节奏的加快，偏头痛的发病率呈逐渐增加的趋势。最近调查发现大约5.7％的男性、17.6％的妇女平均每年有1次以上的偏头痛发作。此外，尚有许多人具有偏头痛的遗传发病倾向。

偏头痛的发病机制复杂多样，主要有血管源学说、神经源学说、三叉神经血管学说、生化因素和遗传因素。目前用于治疗偏头痛的药物主要为5-HT_1B/D受体激动剂曲坦类药物，但由于曲坦类药物会使血管收缩，因此对于心脑血管和周围血管疾病患者禁用。此外，40％～70％的偏头痛患者对曲坦类药物治疗疗效较差，1/3初始治疗有效的患者也会经常遇到头痛复发的情况，曲坦类药物对中重度头痛患者的疗效显著降低。为了克服曲坦类药物的这些不良反应，降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂和选择性5-HT_1F受体激动剂类抗偏头痛药物应运而生。然而，CGRP受体拮抗剂仍存在诸多缺陷，如olcagepant只能静注使用而不宜口服，telcagepant长期使用会引起肝酶升高，BI-44370则因会与细胞色素P450发生相互作用而中止了临床开发。因此，迫切需要开发新的急性期治疗药物。而开发选择性5-HT_1F受体激动剂类抗偏头痛药物，一直被认为是一条新的很有希望的途径。

自1938年以来，Graham和Wolff的工作(Arch.Neurol.Psychiatry,39:737-63,1938)在有关偏头痛病理生理学的理论中一直占据主导地位。他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张。这种观点得到如下证据的支持：麦角生物碱和舒马坦，作为一种不能穿越血-脑屏障的吸水性5-HT₁激动剂，能使头部血管平滑肌收缩，并能有效治疗偏头痛(Humphrey,et al.,Ann.NY Acad.Sci.,600:587-600,1990)。但是，Moskowitz研究小组的工作表明，偏头痛的发生与血管直径改变无关(Cephalalgia,12:5-7,1992)。

Moskowitz研究小组提出，目前未知的疼痛触发器刺激了三叉神经节(三叉神经节使头部组织内的脉管系统受神经支配)，导致脉管系统上的轴索释放血管活性神经肽。然后，这些释放的神经肽激活了一系列事件，从而导致疼痛。这种神经原性炎症被麦角生物碱和舒马坦阻断，其阻断机制涉及5-HT受体，并与位于三叉神经血管纤维上的5-HT_1D亚型密切相关(Neurology,43(supp1.3):S16-S20,1993)。实际上，舒马坦对5-HT_1B和5-HT_1D受体具有高亲和力，Ki分别为10.3nM和5.1nM，该活性表现出血管收缩活性。