[发明专利]一类具有大于1200nm吸收的乙烯桥联氟硼吡咯聚集体的制备方法及其光热诊疗应用

说明书

本发明公开了一类基于乙烯桥联的氟硼吡咯(BODIPY)二聚体小分子光热试剂及其制备方法和生物应用。该类分子在溶液和聚集态都实现了强的近红外二区(NIR‑II，1000‑1700nm)吸收，小分子光热试剂的结构式为：本发明通过简便的合成方法和低成本原料合成了NIR‑II吸收的有机小分子，基于这些分子所形成的J‑聚集体最大吸收波长为1325nm。同时，用两亲性聚合物F‑127包覆得到稳定的J‑聚集体可应用于生物体深层肿瘤组织中光声成像指导的光热治疗。

技术领域

本发明涉及一类具有大于1200nm吸收的乙烯桥联氟硼吡咯聚集体的制备方法及其光热诊疗应用，属于医药材料合成和应用技术领域。

背景技术

光热治疗(PTT)作为一种无创的治疗策略是利用光热试剂(PTA)吸收近红外(NIR)光将其转化为热能，有针对性的杀死肿瘤细胞。在肿瘤的光热治疗中，为了实现较小的光毒性和深层组织渗透的目的，具有近红外二区(NIR-II，1000-1700nm)吸收的光热试剂受到了研究者极大的关注。之前的研究报道了一系列NIR-II吸收的光热试剂，包括金纳米结构、2D碳材料和共轭聚合物等等。尽管这些NIR-II吸收的光热试剂显示出优异的光热治疗的性能，但其较差的生物降解性和低重现问题限制了其在生物领域的进一步应用。由于NIR-II吸收的有机小分子PTA具有更好的生物相容性和较高的生物降解性受到了研究者的青睐。因此，开发具有NIR-II吸收的有机小分子PTA在肿瘤光热治疗领域的应用具有重要意义。

目前，有机小分子主要通过增大π共轭结构和增强推拉电子作用来实现NIR-II吸收。然而，这些NIR-II吸收的有机小分子在光热治疗领域的应用鲜有报道。除此之外，J-聚集策略为实现有机小分子NIR-II吸收提供了新的思路。但是由于缺乏合适的分子骨架和设计策略，对于开发稳定的NIR-II吸收J-聚集体，并成功应用于光热治疗领域仍然是一个挑战性的课题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：(1)现有的有机小分子骨架通过简单的修饰难以实现NIR-II吸收；(2)具有NIR-II吸收能力的J-聚集体在光热治疗领域的应用需要进一步探索。

为此，我们提供一种基于乙烯桥联BODIPY二聚体小分子光热试剂及其制备方法和生物应用。通过简便的制备方法和低成本原料合成了一类具有NIR-II吸收的光热试剂。该类分子在有机溶剂中吸收波长为1100nm；在不良溶剂中，分子通过自组装可形成稳定的J-聚集体，吸收波长可进一步红移至1325nm。

为解决上述技术问题，本发明提供一种基于乙烯桥联BODIPY二聚体小分子光热试剂，所述小分子光热试剂的结构式为：

其中，R₁分别独立地选自五氟苯基、酯基、三氟甲基、氰基；

优选地，所述小分子光热试剂的结构式为：

其中，R₂分别独立地选自苯环、取代苯环、噻吩、取代噻吩、萘、取代萘、取代咔唑、蒽、菲、芘。

优选地，所述小分子光热试剂的结构式为：

本发明还提供了一种基于乙烯桥联BODIPY二聚体小分子光热试剂的制备方法，包括如下反应过程：

优选地，所述基于乙烯桥联BODIPY二聚体小分子光热试剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将化合物(I)、1-Boc-吡咯-2-硼酸，碳酸钾，四(三苯基膦)钯加入到第一溶剂中，90～120℃下反应4～8h反应得到化合物(II)；

(2)将化合物(II)、三氟乙酸于第二溶剂中，常温反应3～5h后得到化合物(III)；