[发明专利]一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法

权利要求书

1.一种抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)化合物1与三氟乙酸乙酯在有机溶剂和碱的作用下，发生取代反应，得到化合物2，如下式；

(b)化合物3在有机溶剂和碱的作用下，发生水解反应，得到化合物4，如下式；

(c)化合物4与化合物2在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物5，如下式；

(d)化合物5与化合物6在有机溶剂和缩合剂的条件下，发生缩合反应，得到化合物7，如下式；

(e)如下式，化合物7在有机溶剂、碱和脱水剂的条件下，发生脱水反应，得到3CLPRO抑制剂PF-07321332。

2.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种，所述碱为乙醇钠、甲醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或者多种；所述化合物1、三氟乙酸乙酯和碱的摩尔比为1：1.1～2：1.1～3，反应温度为50-100℃，反应时间2-8h。

3.根据权利要求2所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的一种，所述碱为乙醇钠、二异丙基乙胺中的一种；所述化合物1、三氟乙酸乙酯和碱的摩尔比为1：1.5：1.1，反应温度为60℃，反应时间2-4h。

4.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或者多种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种或者多种；所述化合物3与碱的摩尔比为1：1～1.5，反应温度为40-80℃，反应时间2-12h。

5.根据权利要求4所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述化合物3与碱的摩尔比为1：1.1，反应温度为50-70℃，反应时间2-3h。

6.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者多种，所述缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、对甲苯磺酰氯中的一种或者多种；所述化合物4、化合物2和缩合剂的摩尔比为1：1～2：1～1.5，反应温度为0-20℃，反应时间1-5h。

7.根据权利要求6所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种，所述缩合剂为氯甲酸异丁酯和氯甲酸乙酯中的一种；所述化合物4、化合物2和缩合剂的摩尔比为1：1.1：1.2，反应温度为0-5℃，反应时间2-3h。

8.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或者多种，所述缩合剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、二氯亚风中的一种或多种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种或者多种；所述化合物5、化合物6与碱的摩尔比为1：1～2：1～5，反应温度为0-10℃，反应时间2-8h。

9.根据权利要求8所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种，所述缩合剂为对甲苯磺酰氯和甲基磺酰氯中的一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种；所述化合物5、化合物6与碱的摩尔比为1：1.1：2.5，反应温度为0℃，反应时间2-3h。

10.根据权利要求1所述的抗冠状病毒的3CLPRO抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，所述碱为三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或两种，所述脱水剂为甲基磺酸酐和氯化亚砜中的一种或两种；所述化合物7、碱和脱水剂的摩尔比为1：2：1，反应温度为-10-0℃，反应时间2-5h。