[发明专利]一种安哥司酮的合成方法

说明书

一种安哥司酮的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：将作为反应底物的米非司酮和林德拉催化剂、喹啉和有机溶剂混合均匀，通入氢气并在氢气氛围下反应；反应温度‑20℃~50^oC,时间为1‑24小时；在反应完毕后，过滤，浓缩，得到安哥司酮。

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及一种安哥司酮的合成方法。

背景技术

安哥司酮（Aglepristone）是一种甾体药物，属于竞争性孕酮拮抗剂，被批准用以母狗早、中和晚期怀孕的妊娠终止。安哥司酮也可以用以猫、反刍动物如牛的妊娠终止。

目前没有文献系统地报道安哥司酮的合成，只有极少量的文献提到该化合物的合成。1987年，F. Zumstein等报道了通过柱层析完成了克级的安哥司酮制备。2018年，J.Garcia-Calvo等报道，利用自制昂贵的钯催化剂完成了毫克级别的合成。以上报道均与工业化应用相距甚远。因此，安哥司酮的合成引起了工业界极大的关注。如何提供一种适用于工业规模生产的安哥司酮合成方法成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有技术中存在的安哥司酮合成方法难于工业化生产，需要使用昂贵的钯催化剂等问题，，我们提供的技术方案为：

一种安哥司酮的合成方法，其特征在于，所述方法如下式所示：

所述合成方法包括以下步骤：

1）氢化反应：

将作为反应底物的米非司酮和林德拉催化剂、喹啉和有机溶剂混合均匀，通入氢气并在氢气氛围下反应；反应温度-20℃~50^oC, 时间为1-24小时；在反应完毕后，过滤，浓缩，得到安哥司酮。

所述的一种安哥司酮的合成方法，进一步的，还包括精制步骤：将步骤1）制得的安哥司酮中加入重结晶溶剂，加热回流至溶清，冷却，过滤，烘干得到精制安哥司酮。

所述的一种安哥司酮的合成方法，进一步的，所述林德拉催化剂与米非司酮的重量比为0.01-1.0，更优选为0.2-0.3。

所述的一种安哥司酮的合成方法，进一步的，所述喹啉与米非司酮的重量比为0.01-1.0，优选为0.05-0.2。

所述的一种安哥司酮的合成方法，进一步的，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙醚，有机溶剂与米非司酮的体积重量比为8~10。

所述的一种安哥司酮的合成方法，进一步的，所述重结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、水，优选甲醇或甲基叔丁基醚；重结晶溶剂与米非司酮的体积重量比为2-20，优选4-5。

本发明提供的一种安哥司酮的合成方法，采用了米非司酮为原料，以接近100%的收率得到安哥司酮，相对于传统工艺，极大地提高了反应规模，使得该产品能大量生产。同时以商业化的林德拉为催化剂，避免了复杂金属催化剂的制备降低了生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

将米非斯酮(50.0 g)溶解在乙醇 (500 mL)溶液中，加入林德拉催化剂(15.0 g)，加入喹啉（10g），氢气置换3次，搅拌6个小时。TLC检测反应完全，停止反应，过滤。滤液旋干至糊状，加入甲醇（200 mL）回流溶解，自然冷却至室温，搅拌析晶，过滤，烘干，得到浅黄色固体粉末47克。

实施例2