[发明专利]ALDH3A1/IL-17轴在制备难治性溃疡药物中的应用

说明书

本发明涉及ALDH3A1/IL‑17轴在制备难愈性溃疡药物中的应用。本发明利用蛋白质组学结合生物信息分析，并联合实验验证发现db/db糖尿病小鼠创面中ALDH3A1的蛋白表达降低；过表达HaCaT细胞ALDH3A1表达，细胞的增殖增加，炎症浸润减轻，IL‑17通路被显著抑制。本发明提示ALDH3A1可能通过抑制下游IL‑17信号通路，改善慢性炎症，促进细胞增殖，使创面愈合，靶向ALDH3A1/IL‑17轴可以作为一种新的治疗方法，用于未来治疗难治性溃疡、损伤后慢性炎症、感染和其他类型的伤口。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，涉及ALDH3A1/IL-17轴在制备难治性溃疡药物中的应用。

背景技术

皮肤是人体与环境接触最多的器官，并直接暴露在周围环境中，具有感觉和免疫保护等功能，同时也易受伤及感染。糖尿病、血管疾病和老年患者的伤口愈合能力减弱。糖尿病溃疡(DUs)是糖尿病的一种严重并发症，多发于患者脚部，因此又称为糖尿病足。致残率与复发率极高，发病率伴随糖尿病患病率的升高而逐年升高。临床研究表明，通过控制血糖水平和控制创面感染，DUs愈合仍然需要较长时间，且创面往往较深、较大，手术难度和治疗风险极高。糖尿病溃疡创面难以愈合所产生的开支，在糖尿病所有并发症中最为昂贵，其医疗支出仅次于外科手术。长期糖尿病的患者，常有血管的病变及末稍神经炎的并发症。此类病人趾端的感觉因为神经炎的关系，常常丧失知觉，因此经常会碰撞至流血而仍不自知。此类的趾端或下肢的伤口再加上末梢血管的病变和胶原蛋白不正常，非常不容易愈合，而往往演变成慢性溃疡。DU的主要病理表现为：再上皮化进程受阻；慢性炎症和血管生成受损；神经病变。

DU难愈合的具体机制目前尚不清楚，相关治疗策略尚在研究中，角质形成细胞(KC)通过产生细胞因子和趋化因子与成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞类型相互作用，对伤口愈合起重要作用。促进角质形成细胞介导的上皮化进程，缓解慢性炎症，对于克服难治性伤口缺损是至关重要的。

乙醛脱氢酶(ALDHs)是NADP依赖的代谢酶，具有广泛的生物活性，包括细胞内稳态和干细胞的控制，以及解毒内源性/外源性的醇和醛等，尤其是4-羟基壬醛(HNE)。乙醛脱氢酶3A1(ALDH3A1)是ALDH超家族中的一个重要成员，可将多种内源和外源衍生的醛氧化为相应的羧酸。能够调节正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化、存活，以及对氧化应激的反应。广泛存在于正常组织(基底皮肤、支气管粘膜细胞、人角膜)以及一些实体肿瘤(非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胃、乳腺)，通常在食管粘膜、小唾液腺、鼻上皮、扁桃体和口腔上皮中过度表达。近年来，ALDH3A1已被证明在肿瘤的存活、转移和耐药中起重要作用(Fan et al.,2021)，且在干细胞形成过程中具有明显的功能，在机制上参与了癌症干细胞的扩展和分化。在被诱导增殖的A549和NCTC 2544细胞再生模型中，ALDH3A1的蛋白表达在增殖期间显著增加(Oraldi et al.,2011)。然而，ALDH3A1在糖尿病溃疡中的功能有待进一步阐明。

IL-17分泌细胞存在于多种人类炎症性和自身免疫性疾病患者的炎性病变中，包括牛皮癣、炎症性肠病、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症和牙周炎，参与了疾病的发病机制。过度激活的IL-17与自身免疫性疾病的易感性有关，一方面会诱导一些组织修复相关因子的表达从而加速机体的恢复，另一方面，IL-17还会诱导炎症因子以及趋化因子的表达，从而招募更多的免疫细胞到达炎症部位加剧机体的炎症反应，而过高的IL-17水平对于疾病的病理发展起到恶化作用。

目前仅有血小板衍生生长因子(PDGF-BB)通过美国FDA批准用于创伤愈合，却因其价格高昂，患者往往难以承受。其他生长因子制剂(EGF、bFGF)虽具有一定疗效，但存在易降解、药品保存不便、容易导致增生性疤痕等问题，限制了其推广应用；更有报道指出部分新辅料具有一定的致癌风险。因此开发新的糖尿病溃疡治疗的药物是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供ALDH3A1/IL-17轴在制备难治性溃疡药物中的应用。