[发明专利]钙调蛋白作为新靶点在防治糖尿病下肢外周血管疾病中的应用

说明书

本发明公开了一种糖尿病血管并发症防治的新靶点及其在糖尿病下肢外周血管疾病中的应用。本发明发现一种新的糖尿病血管并发症防治靶点，即钙调蛋白(calmodulin,CaM)，其在血管内皮表达水平的下调是糖尿病血管内皮损伤的重要原因。腺相关病毒携带CALM1的基因疗法能逆转糖尿病血管内皮CaM的表达，增强一氧化氮合酶的活性及一氧化氮和血管内皮生长因子的生成，促进血管新生，防治糖尿病血管并发症。本发明也明确了低分子量褐藻多糖硫酸酯(low molecular weight fucoidan，LMWF)治疗糖尿病血管并发症的分子机制，即LMWF通过减少CaM的泛素‑蛋白酶体降解，缓解糖尿病所致CaM表达的下调。本发明进一步揭示了糖尿病血管并发症防治的分子机制，对新治疗方案研究和应用具有重要的意义。

技术领域

本技术发明涉及一种糖尿病血管合并症治疗的新靶点和新的有效治疗手段，具体地说是涉及一种采用基因疗法来增加糖尿病血管内皮中靶蛋白-钙调蛋白(calmodulin,CaM)的表达在防治糖尿病血管合并症中的应用。本发明属于基因治疗技术领域。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种由胰岛素分泌异常所引起、以高血糖为主要临床表现的慢性代谢性疾病，严重危害人类的健康和生活质量。糖尿病患者血管由于受多种有害刺激，如高血糖、高血脂、氧化应激和炎症反应，使血管内皮功能紊乱和多种血管病变，进而容易诱发糖尿病血管并发症(Paneni F, et al.Diabetes and vasculardisease:pathophysiology,clinical consequences,and medical therapy:partI.European Heart Journal.2013；34:2436-2443.)。其中，内皮功能障碍所致的内皮修复功能障碍和微小血管生成能力降低，是糖尿病血管并发症发病的一个重要原因(Sena CM,et al.Endothelial dysfunction-a major mediator of diabetic vasculardisease.Biochim Biophys Acta.2013；1832:2216-31.)。外周动脉疾病(peripheralarterial disease, PAD)，特别是下肢动脉疾病是临床常见的一种疾病，发病率高，分布人群广，病理过程比较复杂，涉及内皮细胞肿胀，血小板积聚，白细胞黏附及微血栓形成等，最终导致了肢体末梢微循环灌注障碍。糖尿病合并的PAD中，发生在下肢的外周血管病，也就是糖尿病足，比较常见，以缺血与/或合并感染较为常见，临床表现为跛行，溃疡，甚至坏疽，在最后阶段截肢可能是许多患者的唯一选择(Schaper N,et al.Peripheral vasculardisease and type 2diabetes mellitus.Diabetes Metab Res Rev.2000；16Suppl 1:S11-5.2000:S11-5)。