[发明专利]一种精制呋塞米的方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种精制呋塞米的方法。该方法由呋塞米粗品在有机溶剂中与无机碱水溶液成盐，干燥后，将呋塞米盐于氯化钠或氯化钾水溶液中溶解、脱色，降温结晶，进行精制；将得到的呋塞米盐湿品不经干燥直接溶于有机溶剂与水的混合溶液中，加热溶解、脱色，滤液调节pH值结晶获得呋塞米精制品。本发明通过经济、绿色安全的方法制备高收率及高纯度的呋塞米原料药，操作简便，条件温和，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种精制呋塞米的方法。

背景技术

呋塞米(Furosemide)，别名速尿、利尿磺胺等，化学名称为2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(磺酰氨基)-4-氯苯甲酸，其结构式如下：

呋塞米是一种高效能利尿剂，于1966年在美国获得FDA批准上市，已有近60年的临床用药史，说明本品临床疗效佳，患者接受度高。本品初次上市为口服片剂，含20mg，40mg和80mg共3种规格。后经惠氏、华纳奇尔科特、ABRAXIS、SMITH AND NEPHEW等仿制药公司多次开发，成功上市了本品的多种剂型，如注射剂、口服液，已在临床使用超过40年。在临床上，呋塞米主要用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因的急、慢性肾功能衰竭)所致水肿，尤其是应用其他利尿药效果不佳时，应用本类药物仍可能有效。呋塞米在利尿剂市场占比约20％，市场容量巨大。

我公司在开发呋塞米时，选择了与原研一致的制备工艺路线，包括2,4-二氯苯甲酸经芳基氯磺酰化、胺解，再与糠胺缩合制备呋塞米，如下：

与参比制剂进行对比研究，首先关注的就是药品中的杂质(有机杂质、无机杂质和残留溶剂)，且杂质的研究及控制已成为审评的重点，因为杂质作为影响药品安全有效性的关键因素，必须纳入对仿制药安全性评价的重要工作中。综合呋塞米各规格的参比制剂信息，以及综合呋塞米原料药的各国药典标准，呋塞米原料药中需要重点关注的杂质见下表：

若按照该路线制备呋塞米原料药，由于工艺过程中氯磺酰化及与糠胺反应均在高温下进行，我们在这个品种的制备过程中确证了多个实际存在的杂质，且发现药典中收录的杂质C和D是生产中无法规避的工艺杂质，同时还存在另外两个杂质需要特别关注，各杂质在我公司本品研发的代号为FU-1，FU-2，FU-3(Impurity C)和FU-4(Impurity D)，具体结构见下表：

经文献检索发现，原研专利US3780067将反应结束获得呋塞米粗品溶于水中，通过活性炭脱色和调节pH结晶获得呋塞米原料药；专利US5739361公开了使用乙醇重结晶获得呋塞米成品；文献《2,4-二氯-5-磺基苯甲酸衍生物的合成及药理活性》(Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal,Vol.19,No.10,pp.1205-1208)，同样使用乙醇作为呋塞米的精制溶剂；专利CN106117168公开了呋塞米钠盐粗品在水中通过脱色，调节pH获得呋塞米精制品；专利CN105566260公开了反应结束加水后调节pH结晶获得呋塞米；专利CN105906589公开了反应结束用10％盐酸调节pH，获得呋塞米粗品，粗品于乙醇、水、氢氧化钠体系中加热搅拌溶清，脱色，热滤，滤液结晶，用15％盐酸调节pH获得呋塞米，纯度大于99.0％。专利CN113004230公布了一种呋塞米的纯化方法，呋塞米粗品加至无机碱溶液，如饱和碳酸氢钠、饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钾，40％氢氧化钠或者40％氢氧化钾中制备呋塞米盐，脱色，过滤，滤液结晶获得纯化的呋塞米盐，呋塞米盐溶于纯化水中，用酸液调节pH至酸性，充分水解析晶，经过滤，干燥，得到纯化的呋塞米。按照上述专利制备的呋塞米有关物质难以达到药典中各杂质的限度要求。

对上述专利进行分析，判断了各专利的潜在风险点，如下：