[发明专利]一种丙酚替诺福韦乳糖杂质的制备方法

说明书

本发明涉及药物杂质的制备技术领域，提出了一种丙酚替诺福韦乳糖杂质的制备方法，所述丙酚替诺福韦乳糖杂质为N6‑[2,3‑二羟基‑5‑羟甲基‑4‑(3,4,5‑三羟基‑6‑羟甲基‑四氢‑吡喃‑2‑基氧基)‑四氢‑吡喃‑2‑基]‑9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基}‑苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤，所述制备方法包括以下步骤：S1、将丙酚替诺福韦溶解于有机溶剂中；S2、升温，与乳糖经缩合反应蒸馏去除有机溶剂，得到粗品；S3、将所述粗品纯化得到所述丙酚替诺福韦乳糖杂质。通过上述技术方案，提高了富马酸丙酚替诺福韦标准品的质量。

技术领域

本发明涉及药物杂质制备领域，具体的，涉及一种丙酚替诺福韦乳糖杂质的制备方法。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦，英文名Tenofovir Alafenamide Fumarate(TAF)，是一种核酸逆转录酶抑制剂，由美国吉利德科学公司开发，单方商品名为韦立得，于2018年获NMPA批准上市，在临床上用于治疗慢性乙型肝炎；复方品种必妥维，于2019年获NMPA批准上市，在临床上用于治疗艾滋病毒(HIV)感染。必妥维上市不到两年时间，2020年销售额达到了72.59亿美元，创下了艾滋病药物的单药销售记录。

TAF与目前最常用的乙肝药富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)都是替诺福韦(TFV)的前药，TAF仅用十分之一的剂量即可产生与TDF相当的抗病毒作用，从而大大降低了肾毒性和骨质疏松风险，具有更高的安全性和耐受性。

TAF分子结构如下所示：

已知伯胺和仲胺与乳糖经过缩合反应生成乳糖结合杂质(Maillard L.R.,Comptes Rendus,1912；154(2):66；Colaco C.,Collett M.,Roser B.,Chem Oggi,1996；14:32)，但是尚无文献报道TAF乳糖结合杂质得制备方法。

发明内容

本发明提出一种丙酚替诺福韦乳糖杂质的制备方法，获得纯度在90％以上的TAF乳糖结合杂质，提高了富马酸丙酚替诺福韦标准品的质量。

本发明的技术方案如下：

一种丙酚替诺福韦乳糖杂质的制备方法，所述丙酚替诺福韦乳糖杂质为N6-[2,3-二羟基-5-羟甲基-4-(3,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基氧基)-四氢-吡喃-2-基]-9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}-苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤，所述制备方法包括以下步骤：

S1、将丙酚替诺福韦溶解于有机溶剂中；

S2、升温，与乳糖经缩合反应蒸馏去除有机溶剂，得到粗品；

S3、将所述粗品纯化得到所述丙酚替诺福韦乳糖杂质。

作为进一步的技术方案，所述有机溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，所述有机溶剂为二甲基亚砜。

作为进一步的技术方案，所述丙酚替诺福韦与所述有机溶剂的质量体积比为1g:(1～1.2mL)。

作为进一步的技术方案，所述有机溶剂含水量＜0.1％。

作为进一步的技术方案，所述丙酚替诺福韦与所述乳糖的摩尔比为1：4

作为进一步的技术方案，所述步骤S2中，温度为50～100℃，反应时间为25～40h。

作为进一步的技术方案，所述温度90～95℃，反应时间为35～40h。