[发明专利]一种微环境NK细胞免疫调控递送系统及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种微环境NK细胞免疫调控递送系统及其制备方法和应用，包括：外壳为在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽‑PEG修饰的脂质双分子膜；内核为胎盘自然杀伤细胞表面特异性高表达的标志物抗体修饰的药物载体；药物载体中负载超顺磁性四氧化三铁SPIO纳米粒子、调控胎盘自然杀伤细胞功能的小分子药物、治疗基因或其组合。本发明的微环境NK细胞免疫调控递送系统可有效避免母体和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内自然杀伤细胞特异性药物的递送和免疫功能调控。

技术领域

本发明涉及化学、生物医学工程领域，具体涉及一种微环境NK细胞免疫调控递送系统及其制备方法和应用。

背景技术

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妊娠期间首次发生或者发现的糖代谢异常。随着生活水平的提高、饮食结构的改变和产妇年龄的增加，GDM的发病率呈逐年增加趋势，目前约20％的孕妇诊断为GDM。GDM对产妇和胎儿均具有较大损害【Nat Rev Dis Primers.2019Jul 11；5(1):47.doi:10.1038/s41572-019-0098-8.】。易发生感染、羊水过多、巨大儿、难产、产道损伤、产后出血、剖宫产率上升、胎儿畸形等。新生儿易发生新生儿呼吸窘迫综合症、低血糖、高胆红素血症等。而且，GMD胎儿成年后的糖尿病发生率远高于正常，GDM产妇再次妊娠后高血糖的发病率成倍增加。更为严重的是，GDM产妇将来发生2型糖尿病的可能性是血糖正常孕妇的7倍。现有临床研究证明，GDM如果得到有效控制，产后糖尿病的风险会明显降低【Nat Rev Endocrinol.2012Nov；8(11):639-49.doi:10.1038/nrendo.2012.96.】。

既往按照普通糖尿病的发病机制对GDM的发病进行解释，认为其主要与患者全身的胰岛素抵抗、糖耐量异常有关，进而设计疗法。但是，所设计的口服二甲双胍等普通血糖控制药物的治疗方式，并不能有效解决GDM的临床治疗问题。这是因为，该理论指导下的治疗方法，无法从胎盘甚至胎盘免疫细胞层面解决GDM的根本发病因素，所以治疗效果普遍不佳。但是随着近年来对胎盘解剖学和病理生理学研究的深入，发现GDM的发病与胎盘内NK细胞为代表的多种免疫细胞功能的失调，及其与胎盘内滋养细胞的互作有密切关系【NatMed.2006Sep；12(9):1065-74.】。特别需要引起注意的是胎盘的NK细胞【Diabetes.2011Mar；60(3):909-17.】。NK细胞是母胎免疫环境中最丰富的细胞之一，在妊娠早期占蜕膜白细胞总量的70％【Front Immunol.2019Jun 28；10:1397.】。进一步的研究发现，在GDM孕妇的发病过程中，胎盘中NK细胞数量增多、炎症因子分泌增多，引发胎盘内免疫反应过度激活【Diabetes.2011Mar；60(3):909-17.】。这一过程中的关键步骤就是未成熟NK细胞向成熟NK细胞转变的激活过程，如果能够减少NK细胞的激活，就可以有效抑制诱发GDM的胎盘免疫反应【Am J Reprod Immunol.2016May；75(5):529-38.】。