[发明专利]双相情感障碍生物标志物及其应用

说明书

本发明公开了双相情感障碍生物标志物及其应用。其中肠道微生物组采用宏基因组测序分析，血清代谢组采用非靶向质谱分析，脑功能采用静息态功能MRI（resting‑state functional magnetic resonance imaging，rs‑fMRI）分析，结果发现四种肠道微生物，Akkermansia muciniphila、Citrobacter spp.、Yersiniaceae spp.和Enterobacter spp.，在双相情感障碍患者中丰度显著下降，通过神经活性代谢物将肠道信号传递给大脑。血清中Akkermansia muciniphila、Citrobacter spp.、Yersiniaceae spp.和Enterobacter spp.微生物来源的神经活性代谢物（包括泛酸、核黄素、叶酸、吡啶醇、犬尿酸、GABA和SCFA）在双相情感障碍中明显失调；双相情感障碍边缘区之间的功能连通性普遍下降，与血清神经活性代谢物相关的微生物也与特定的脑网络有关，与语言区，丘脑和纹状体，感觉运动区、海马形成和杏仁核显著相关。

技术领域

本发明涉及双相情感障碍的肠道微生物组学、血清代谢组学、脑功能组学三组学研究，尤其是涉及双相情感障碍生物标志物及其应用。

背景技术

双相障碍（Bipolar Disorder，BD）是一种以反复的抑郁或（轻）躁狂发作为主要临床特征表现的重性情感性精神障碍。据世界卫生组织精神卫生调查统计，BD终身患病率为2.4%，其中，BD-I型为0.6%，BD-II型为0.4%，阈下BD为1.4%。在我国最新的精神疾病流行病学调查报告中显示，BD的终身患病率为0.6%。BD患者的自杀率是健康人群的20-30倍，自杀风险居所有精神疾病首位，给患者家庭和社会带来巨大的危害。目前，BD 的临床诊断主要根据症状学的诊断标准，漏诊率和误诊率较高。因此，深入阐明 BD 的发病机制，寻找有效防治策略和新治疗靶点是亟待解决的问题。

目前的研究发现BD是一种全身性疾病，其肠道菌群和血清代谢均发生变化。越来越多的研究表明，微生物-肠-脑轴参与双相障碍的发病过程。肠道菌群可通过肠-脑轴与中枢神经系统进行双向沟通。一方面，大脑发出的信号可以影响肠道的生理效应，包括运动、分泌和免疫功能。另一方面，肠道发出的信息可以对大脑的功能产生调控作用。

血液及其代谢谱则在大脑和肠道微生物之间起着双向沟通的桥梁作用。目前的研究发现，BD患者的血清代谢组与健康人不同，其特征是特定氨基酸、脂类、柠檬酸循环、多不饱和脂肪酸代谢相关通路的改变。

目前一般认为双相情感障碍是遗传因素和环境因素共同作用的结果，但是其诊断仍依赖于症状学的评估，缺乏客观的生物标志物。鉴于肠道菌群在宿主代谢中的核心作用，对肠道微生物组和血清代谢组的综合分析不仅可以揭示它们之间的关系，还可以反映BD的病理生理基础。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供双相情感障碍生物标志物及其应用。本发明基于临床和问卷数据，整合了肠道微生物组、血清代谢组和脑功能连接的多维数据集，这些数据来自100名抑郁双相障碍患者和49名健康对照组，按年龄、BMI（Body MassIndex，身体质量指数）和性别匹配。通过霰弹枪宏基因组测序分析肠道微生物群，通过非靶向质谱分析血清代谢组，以全脑静息态功能磁共振连接（rs-fMRI）分析脑功能情况。本发明的目的是从多组学的角度来研究未用药的抑郁双相障碍患者的肠-脑轴失调，提供急性期双相抑郁基于肠-脑轴的全面景观和生物标志物的筛选及应用，为双相障碍的病理机制研究、临床识别、发展趋势预测以及精准治疗提供指导。

双相情感障碍生物标志物，四种肠道微生物，Akkermansia muciniphila、Citrobacter spp.、Yersiniaceae spp.和Enterobacter spp.，在双相情感障碍患者中丰度显著下降，通过神经活性代谢物将肠道信号传递给大脑。

所述的双相情感障碍生物标志物，血清中所述四种肠道微生物来源的神经活性代谢物，包括泛酸、核黄素、叶酸、吡啶醇、犬尿酸、GABA和SCFA，在双相情感障碍患者中失调；