[发明专利]一种类蛇毒三肽的合成方法

说明书

本发明涉及一种类蛇毒三肽的合成方法，该方法以3‑邻苯二甲酰亚胺基丙酸为起始原料，然后进行酰氯化，再与脯氨酸缩合，得到的片段与侧链邻苯二甲酰保护的L‑2,4‑二氨基丁酰苄胺盐酸盐进行缩合，制得的邻苯二甲酰保护的类蛇毒三肽，最后通过肼解脱掉邻苯二甲酰保护基后得到游离的类蛇毒三肽。通过肼解脱掉邻苯二甲酰保护基后得到游离的类蛇毒三肽，并可方便的做成醋酸盐，盐酸盐类产品。与现有技术相比，本发明原料易得、产品纯度高、操作简便并适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于多肽液相合成领域，涉及一种类蛇毒三肽的合成方法，尤其是涉及一种游离类蛇毒三肽的合成方法。

背景技术

类蛇毒三肽，其游离的化学结构式如下：

序列表达：Beta-Ala-Pro-Dab-NHBzl,是一种模拟蛇毒毒素Waglerin I活性的小肽,临床试验表明类蛇毒三肽能够通过抑制肌肉收缩而减少皱纹的产生,具有优秀的光滑和迅速祛皱作用。导致肌肤产生紧缩的现象，使得松弛的肌肤紧致更加有弹性的一组物物种，可以使皮肤增加胶原蛋白成分的美容方法，现在国际大品牌奢侈护肤品中比较流行使用。传统的合成方式通过固相合成，由于多肽分子量小，树脂的使用量大，不具有生产优势，优先选择液相合成。如专利CN201911420787.6公开了一种类蛇毒三肽的液相合成方法，包括以下步骤：Boc-Asn-OH制备，Boc-Ala(CN)-NHBn的制备，H-Ala(CN)-NHBn TFA盐的制备，Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OMe的制备，Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OH的制备，Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn，类蛇毒三肽的制备，用水/乙腈结晶得到白色固体。尽管该方法避免了固相合成最后需要液相纯化，但成本仍居高不下。

如上述专利类似的液相合成目前常用的保护基团策略是Boc保护法与Cbz保护法。Boc保护法由于序列中含有一个非天然氨基酸Dab，是含二个氨基的氨基酸，涉及Boc的选择性保护其中一个氨基，使得制备合适的侧链保护Dab的合成成本高，也是制约类蛇毒三肽合成成本主要原材料，如Dab(Boc)-OMe合成难度大，价格昂贵。而采用Cbz保护法最后脱除Cbz需要使用Pd/C，使用重金属，对于用于化妆品具有一定的安全隐患，并且Pd/C的价格也是非常昂贵的。另外液相合成通常使用缩合剂进行缩合，缩合剂在液相合成中的成本比重比较大，为此我们开发了一种采用邻苯二甲酰基保护法并且原料制备简单，极大的降低缩合剂使用，合成工艺简单的制备工艺。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种原料易得、产品纯度高、操作简便并适合于工业化生产的类蛇毒三肽的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种类蛇毒三肽的合成方法，该方法以3-邻苯二甲酰亚胺基丙酸为起始原料，然后进行酰氯化，再与脯氨酸缩合，得到的片段与侧链邻苯二甲酰保护的L-2,4-二氨基丁酰苄胺盐酸盐进行缩合，制得的邻苯二甲酰保护的类蛇毒三肽，最后通过肼解脱掉邻苯二甲酰保护基后得到游离的类蛇毒三肽。

上述方法合成类蛇毒三肽的反应过程如下所示：

步骤(1)

步骤(2)

步骤(3)

所述方法具体包括以下步骤：

(1)3-邻苯二甲酰亚胺基丙酸为起始原料，进行酰氯化，再与脯氨酸缩合

(1-1)在反应容器中加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙酸和氯化亚砜，搅拌溶解后，除去氯化亚砜，加入二氯甲烷制得混合溶液；