[发明专利]米力农药物共晶体及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，提供的米力农药物共晶体，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。米力农‑白杨黄素共晶体、米力农‑大黄素共晶体和米力农姜黄素共晶体相较于单体化合物都具有显著增强的溶解性，有助于提高口服生物利用度。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及米力农的药物共晶，具体为米力农与酮类化合物的共晶体及其制备方法与应用。

背景技术

米力农(milrinone)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C₁₂H₉N₃O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：

。

米力农最早是由美国Sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。

米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农(amirinone)的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显著疗效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

白杨黄素是一种从植物中提取的具有广泛药理活性的天然黄酮类化合物，研究发现其具有抗氧化、抗肿瘤、抗癌、抗病毒、抗高血压、抗糖尿病、抗菌、抗过敏、抗血小板抗血栓等广泛药理生理活性,而且该类化合物在植物中分布广泛,毒性较低,因此是新药开发研究中一个非常重要的资源。白杨黄素溶于氢氧化碱溶液，微溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，不溶于水，其溶解性质极大的限制了其在药物应用领域的开发与使用。

大黄素(Emodin,EM)，属于羟基蒽醌类，是中药大黄的主要有效成分之一，它又是合成金丝桃素的主要原料。大黄素药理活性广泛，有抗菌、抗炎、抗病毒、抗糖尿病、抗肿瘤、保肝、免疫抑制等作用。近年来的研究发现大黄素对多种肿瘤细胞具有细胞毒性，其机制可能是抑制肿瘤细胞的扩散和粘黏。大黄素纯品可用于治疗肿瘤，主要用于白血病、胃癌等肿瘤，而最常用的则用于抑菌。近代临床几乎各科都用，如治疗乙型脑炎与腮腺炎、伤寒、痢疾、尿路感染、淋病、肺炎、蜂窝组织炎、化脓性皮肤病、中耳炎、脉管炎等，和其他药物配伍治疗急性及亚急性阑尾炎、烧伤、小儿麻痹、湿疹及若干真菌引起的皮肤感染，另外可治疗肝炎、蛲虫、口腔炎、口唇溃疡、消化不良、高血压和动脉硬化等。近期研究表明大黄素在小剂量对离体蟾蜍心脏有兴奋作用，而大剂量则有抑制作用，还有降压作用。大黄素溶于乙醇和碱溶液，几乎不溶于水，其溶解特点也限制了其在药物开发中的应用。大黄素不溶于水的性质，也极大的限制了其在药物应用领域的开发与使用。

姜黄素是一种从姜科植物姜黄、莪术、芥末、郁金、咖喱等的根茎中提取的一种天然的脂溶性酚性物质，是植物界很稀少的二酮类色素。现代研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗菌、调脂、抗病毒、抗感染、抗凝、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性，且毒性低等多种药理活性，安全性良好。

研究显示，米力农水溶性差，几乎不溶于水，而且口服时不良反应较重，因此，提供一种溶解性好、稳定性高，且具有良好成药前景的米力农的晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。而尝试通过药物共晶技术将两种药物活性成分结合，以期显著改善药物活性成分的理化性质，从而为药物的临床应用提供更多的选择，成为药物晶型研究中需要解决的问题。

发明内容