[发明专利]一种透明质酸交联活性材料及其应用

说明书

本发明公开一种透明质酸交联活性材料，其含有巯基，且其中透明质酸原料侧链羧基与交联剂形成酰胺键的交联结构，且交联剂不含有二硫键结构但含有两个或两个以上的酰肼官能团。本发明的透明质酸交联活性材料交联结构稳定、生物相容性好、可有效淬灭自由基和控制炎症反应，在生物医药领域具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及透明质酸交联材料，尤其涉及含有巯基的交联透明质酸交联活性材料及其在医药领域中的应用。

背景技术

生物相容高分子具有许多重要的生理功能，例如透明质酸在关节炎的增粘治疗、促进创伤愈合等临床医学方面具有显著的效果。然而，通常生物相容高分子在体内的代谢很快或者易溶于体液，这在很大程度上限制了其在很多临床医学中的应用，例如透明质酸用于关节炎的增粘治疗的疗程为连续三至五周的每周一次关节腔内注射给药，不仅给患者和医务工作者带来不便，同时还给患者增加了感染的风险。对生物相容高分子进行化学改性/交联是延缓生物相容高分子在体内代谢和降低溶解性的有效手段，显著拓展了生物相容高分子在临床医学中的应用。例如对于关节炎的增粘治疗，交联透明质酸钠的一次关节腔内注射给药即可达到非交联透明质酸钠三至五次关节腔内注射给药的疗效；同时，交联的透明质酸还被广泛应用于真皮填料等整形外科皮肤美容用途。

虽然交联/改性拓展了透明质酸在临床医学中的应用，但当前透明质酸交联材料无法满足应用领域对透明质酸交联材料的复合需求。

例如，整形外科用交联透明质酸钠凝胶，常规采用二乙烯基亚砜(DVS)或1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)作为交联剂，难以引入其他活性基团，其产品可能存在大量的未反应的单端官能团，该等残余的单端官能团与交联材料以化学键连接，无法通过纯化工艺去除，在临床使用中可能引发多种毒副反应(Edsman等，Dermatol Surg 2012,38:1170-1179)。

又例如，在人体正常新陈代谢过程中，氧化过程和还原过程存在着动态平衡。但在多种内源性(如慢性或急性感染等)及外源性因素(如环境污染、紫外辐射等)的作用下，氧化反应可能占据优势，出现氧化应激，从而产生多种有害的活性氧自由基；活性氧自由基具有强氧化性，会进攻脂质、蛋白质及DNA等，可损害机体的组织和细胞，进而引发各种慢性疾病及衰老效应(Gutteridge等，British Medical Bulletin 1999,55:49-57)。例如，有研究表明高达80％的皮肤老化现象与活性氧自由基有关。由于活性氧自由基的破坏作用，使维持皮肤平衡的细胞及细胞外基质被破坏和减少，免疫修复能力迅速下降，最后导致各种皮肤衰老及病变症状，如干燥、粗糙、暗沉、松弛、皱纹等等。因此需要在透明质酸交联材料中引入具有特殊活性的生物相容官能团来帮助提供所需的效果。例如，巯基是一种生物体内广泛存在的生物相容官能团，可有效抑制由活性氧自由基直接引起的氧化应激，可防止脂质、蛋白质及DNA的损伤；此外，还可以通过与二价铁离子络合而间接抑制羟基自由基等的形成。在交联透明质酸交联材料中引入巯基，可以有效抑制氧化应激，淬灭自由基，控制炎症反应。在透明质酸材料中引入具有特殊活性的生物相容官能团有助于增强临床治疗效果，具有重要意义。

然而，现有的各类交联透明质酸交联材料存在诸多问题无法满足应用需求。因此，期待提供一种稳定的、且同时具有活性官能团的，且具有更低毒副反应、更好生物相容度的交联透明质酸交联材料。

发明内容

本发明的目的在于提供改进的交联透明质酸交联材料。发明人为达到上述目的，对很多化合物进行了研究。结果发现形成酰胺键的交联结构且包含活性巯基的技术方案能够解决上述交联透明质酸在应用中存在技术问题，并具有明显的技术效果。

本发明提供了一种含有巯基的透明质酸交联活性材料，其中透明质酸原料的侧链羧基与交联剂形成酰胺键的交联结构，其中交联剂不含有二硫键结构但含有至少两个酰肼官能团_，所述的透明质酸原料包括其盐的形式(如钠盐、钾盐等)，亦包括其经过化学改性所得到的衍生物，如羧甲基透明质酸、乙酰化透明质酸等。