[发明专利]一种测定他汀侧链中杂质的方法

说明书

本发明属于药物分析检测技术领域，具体涉及一种测定他汀侧链中杂质的方法。该方法先提高仪器进样口的温度，促进待测样品中的化合物STCA热分解完全；同时配合特定的升温程序，降低升温速率，从而促进化合物STCA的分解峰与杂质化合物C3的色谱峰完全分离，可以完美地解决杂质化合物C3残留及供试品化合物STCA分解对检测结果的影响。检测结果显示，在本发明方法条件下供试品化合物STCA中杂质化合物C3的分离度、峰形、重复性、准确度都能满足要求，实用性较强。

技术领域

本发明属于药物分析检测技术领域。更具体地，涉及一种测定他汀侧链中杂质的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)是新一代的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，具有较强的降脂作用，临床主要用于治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常相关性疾病。

他汀侧链化合物2-[(4R，6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-三唑-5-基磺酰基)甲基]-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯(STCA，CAS：380460-37-7)是常规制备瑞舒伐他汀钙的起始物料，用于合成制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]羰基]-噻唑烷氢溴酸盐(2:5)(RSV01，CAS：N/A)。但是在实际生产中发现，原料化合物STCA中存在杂质化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(C3，CAS：154026-94-5)，并且研究发现该杂质化合物C3为疑似毒基，如若残留在瑞舒伐他汀钙产品中，不仅会影响产品的纯度和药效，甚至会造成毒性反应，危害巨大。因此，迫切提要提供一种杂质化合物C3的检测方法，用于监控瑞舒伐他汀钙的生产质量。

目前，《他汀侧链(STCA)质量标准和检验操作规程》中提供了一种杂质化合物C3的检测方法，但是该方法在实际应用中发现，对照溶液中的C3对照品在主峰位置存在残留问题，并且残留较随机，会直接影响检测结果的准确性；另外的，化合物STCA在高温下容易分解产生于杂质化合物C3结构类似的化合物干扰峰，影响杂质化合物C3的分离度；最终导致检测结果不准确。

因此，迫切需要提供一种杂质化合物C3分离度、峰形、重复性、准确度均能满足检测要求，实用性较好的检测方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有杂质化合物C3检测方法对照品有残留，化合物分解类似结构存在干扰，造成检测结果不准确的缺陷和不足，提供一种杂质化合物C3分离度、峰形、重复性、准确度均能满足检测要求，实用性较好的检测方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：一种测定他汀侧链中杂质的方法，其特征在于，采用气相色谱对杂质化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯进行检测，具体包括以下步骤：

制备待测样品溶液和对照品溶液，在以下色谱条件下进样检测：

色谱柱：聚硅氧烷非极性色谱柱；

炉温：初始温度60℃，保持3～5min，以10℃/min的速率升温到220℃，保持10min，以20℃/min的速率升温到250℃，保持5～10min；

进样口温度：280～300℃；模式为分流，分流比为2:1；载气为氮气；

线速度：4.0psi；流速模式：恒压；

检测器温度：280～300℃，氢气:空气:尾吹＝30:300:25。