[发明专利]tRF-Ile-AAT-019的激动剂在制备治疗银屑病药物上的应用

说明书

本发明的实验结果发现tRF‑Ile‑AAT‑019可以直接靶向SERPINE1基因间接抑制血管增殖标志物Factor VIII、VEGF的表达、促进角质形成细胞(keratinocytes,KCs)分化标志物Keratin1和Involucrin的表达，从而抑制血管异常增生和促进KCs的分化成熟缓解银屑病皮损的机制研究。本研究结果提示tRF‑Ile‑AAT‑019通过靶向SERPINE1在银屑病的病理进程中发挥保护作用，从而调节KCs的分化和血管增殖，为银屑病的治疗药物提供了一条潜在的新的靶向途径。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及tRF-Ile-AAT-019的激动剂在制备治疗银屑病药物上的应用。

背景技术

银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，影响全世界约2％的人口，其中寻常型银屑病占95％以上。寻常型银屑病皮损以红斑、丘疹、鳞屑为主要临床表现，严重影响患者的身心健康及生活质量。其基本病理表现为表皮角化过度及角化不全，表皮突规则下延，真皮乳头向上延伸和真皮浅层血管周围有淋巴细胞浸润。银屑病皮损中的KCs具有抗凋亡作用，包括延缓细胞凋亡过程，加速增生和代谢，损害KCs的分化，缩短表皮周转时间，从而导致角化过度、角化不全、颗粒层消失和棘皮病。银屑病还表现为皮损中炎性细胞长期浸润，包括T辅助细胞(Th17、Th1细胞和中性粒细胞，血浆和皮肤病变中IL-17和IL-23水平升高，血管重塑，这与角质形成细胞的过度增殖和异常分化有关。然而，银屑病皮损中KCs的异常生物学行为和血管异常增生的机制尚未完全阐明。目前虽然不断有新的药物上市，如生物制剂和小分子靶向药，然因药物价格较高、不断有抗药抗体产生及罹患肿瘤和感染等风险，限制了药物的推广和普及。因此，进一步阐明银屑病的发病机制并探讨新的治疗靶点具有重要意义。

tRFtiRNA,即tRNA-derived fragment，也称tsRNA，来源于含量丰富且广泛存在于组织或者细胞中的tRNA裂解形成的特定大小的小片段RNA，属于短的非编码RNA家族，通过转录、翻译、信号通路等途径参与复杂的生物反应，成为近年来的研究热点。tRF是在特定的细胞、组织中或者在细胞受到胁迫等特定条件下，由特定的核酸酶[如Dicer、血管生成素(ANG)]在tRNA的环上剪切，产生的特定大小的小片段RNA，参与调控细胞周期，细胞分化、DNA损伤、胚胎形成等多种病理生理过程。相比于熟识的microRNA、lncRNA、circRNA等非编码RNA分子，tRF具有高丰度、高稳定性和高特异性的优势，预示其在临床分子标志物研究中具有高潜在价值。tRF由于其核苷酸修饰使其更加稳定存在于体液中，且具有组织特异性和时序特异性。目前已有研究利用tRF芯片检测肿瘤中tRF表达变化，检测发现多个tRF分子在肿瘤中表达改变，如tRF-Leu-CAG和tRF-03357，这些tRF分子参与调控多种应激反应及缺氧过程，干预细胞增殖和凋亡。在高渗应激反应的细胞研究中，发现tRF能够结合细胞色素C形成复合体，该复合物可抑制凋亡小体的形成和活性，并帮助细胞逃避细胞调亡。在乳腺癌研究中，内源性tRNA暴露于压力下，衍生出多个tRF片段，它们通过结合蛋白YBX1的非翻译区(UTR)沉默其表达，抑制癌细胞侵袭和转移，揭示了特定tRNA衍生片段的肿瘤抑制作用。目前尚无研究报道阐述tRF在银屑病中的差异表达和重要作用。

发明内容

针对现有技术的不足，本研究旨在提供治疗银屑病新的靶点药物，进一步探索tRF-Ile-AAT-019对银屑病发病机制的影响及具体调控机制。在这项研究中，我们证实了tRF-Ile-AAT-019在银屑病中表达显著下调，靶向促进tRF-Ile-AAT-019的表达可以开发治疗银屑病的新药物。

本发明的技术方案是：

tRF-Ile-AAT-019的激动剂在制备治疗银屑病药物上的应用。

进一步所述tRF-Ile-AAT-019的激动剂通过靶向SERPINE1基因的3’UTR，下调血管增殖标记物(Factor VIII、VEGF)的表达同时增加KCs分化标志物(Keratin1、Involucrin)的表达从而缓解银屑病的病情。