[发明专利]用于治疗病毒感染的聚合物制剂及制备方法和用途

说明书

一种含瑞德西韦化合物或其药学上可接受的盐的聚合物制备方法及用途。不需要磺丁基‑β‑环糊精钠(SBECD)和任何酸碱调节剂，就可解决瑞德西韦化合物或其药学上可接受的盐的水溶性问题，可以极大提高瑞德西韦的溶解度，并且所形成的粒子具有更好的肺部聚集效果，和较低的毒副作用；可用于治疗由沙眼病毒科病毒，冠状病毒科病毒，丝状病毒科病毒，黄病毒科病毒或副粘病毒科病毒，拉沙病毒，胡宁病毒，严重急性呼吸系统综合症(SARS)，以及2019新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)，中东呼吸系统综合征(MERS)，埃博拉病毒，马尔堡病毒，寨卡或呼吸道合胞病毒引起的感染。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及含瑞德西韦(Remdesivir，GS-5734)或其衍生物的聚合物组合物，用于治疗人类由各种病毒感染引起的疾病。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir，GS-5734)，又名伦地西韦，分子式C₂₇H₃₅N₆O₈P，结构式见附图1；是一种具有广谱抗病毒活性的核苷类似物，可被RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)识别，渗入病毒基因组的合成，阻止磷酸二酯键形成，进而终止RNA链的合成，抑制病毒复制。除了与三磷腺苷(ATP)竞争RdRp，瑞德西韦还可抑制发挥校正作用的核糖核酸外切酶，阻断病毒的复制，进而发挥抑制病毒的作用。瑞德西韦作为单磷酸前药可以通过将单磷酸输送到细胞中并有效地绕过限速第一磷酸化步骤来显著提高母体核苷的效力。结构中苯酚和氨基酸酯掩盖了单磷酸基团的负电荷，使其能够方便地被动渗透到细胞中。胞内酯酶(如羧基酯酶-1和组织蛋白酶A)将酯分解为羧基结构，然后继续分解为单磷酸核苷，最后被磷酸化为三磷酸核苷发挥抗病毒效果。瑞德西韦用于埃博拉病毒感染治疗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已完成，未发现其有明显不良反应；在CN103052631B和CN105443098B中瑞德西韦可以治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染；在CN107073005A中瑞德西韦可以治疗丝状病毒科病毒感染；在CN108348526A中瑞德西韦可以治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染；在HAE细胞中，瑞德西韦对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM；尽管缺乏针对COVID-19的动物实验和临床试验数据，但鉴于瑞德西韦具有治疗COVID-19的强大潜力，目前已进入COVID-19治疗的Ⅲ期临床试验。

然而，由于瑞德西韦溶解性较差，水中溶解度大约0.03mg/ml，且化学不稳定，在pH约4-5之间的溶液最稳定，在pH为4或以下时，溶解度增加，这在美国专利US20190083525中也有确证。且瑞德西韦溶解在含有有机溶媒的水溶液中，会随混合溶液中有机溶剂或增溶剂比例下降而急剧下降，稀释过程中极容易析出，带来安全性问题。根据US20190083525描述及我们研究显示，采用吐温80或PEG300溶解瑞德西韦需要大量的吐温80或PEG300，且组成黏度大，采用无菌生产工艺，难以过滤，而采用终端灭菌工艺会导致样品稳定问题，且临床应用如果稀释10倍或者100倍，会导致瑞德西韦结晶析出，长期放置不稳定，以及体内会带来溶血、超敏反应等问题，这也是吉利德公司的没有选择吐温80作为增溶剂，而是选择了磺丁基倍他环糊精的原因。

根据美国专利US20190083525及相关文献报道，瑞德西韦冻干制剂除活性成分外，还包含以下非活性成分：注射用水，磺丁基-β-环糊精钠(SBECD)，使用盐酸和/或氢氧化钠将制剂的pH调节至3.0至4.0，而后冻干。基于Denison MR在mBio.杂志发表的文章“Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir(GS-5734)Is Mediatedby the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease”所述瑞德西韦能攻击RdRP靶点，让病毒难以复制，不容易被核酸纠错酶ExoN切出去，瑞德西韦能强行干扰病毒，并且提高瑞德西韦血药浓度，可以进一步对抗病毒的耐药性。