[发明专利]一种酰胺化合物、药物组合物及其应用

说明书

本申请提供一种酰胺化合物、其异构体、药学上可接受的盐、药物组合物及其应用，所述酰胺化合物具有式I所示结构。本申请的酰胺化合物具有显著的JAK激酶抑制活性、尤其是JAK1激酶抑制活性，对JAK1激酶的抑制活性比对JAK2激酶的抑制活性高，能够作为高选择性的JAK1激酶抑制剂。因此本申请的酰胺化合物可用于制备治疗JAK1激酶介导的疾病的药物。

相关申请

本申请要求申请号为202011348554.2专利申请的优选权(在先申请的申请日为2020年11月26日，发明名称为“一种酰胺化合物、药物组合物及其应用”)，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本申请属于药物化学技术领域，具体涉及一种酰胺化合物、含有所述酰胺化合物的药物组合物以及所述酰胺化合物或药物组合物在制备药物中的应用。

背景技术

JAKs(Janus-associated kinases)是一种非受体酪氨酸激酶，其中包括四个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAKs在许多细胞因子和生长因子的信号传导中起关键的作用。当一个细胞因子与其受体结合时，与该受体偶联的JAK发生磷酸化和激活。激活的JAK依次磷酸化细胞因子受体和信号转导子与转录激活子(STAT)蛋白。激活的STAT蛋白形成二聚体，转移至细胞核内，调节基因的表达(“The regulation of JAKs in cytokinesignaling and its breakdown in disease”，Hammaren H.M.等，Cytokine，2019，118，48-63)。

由于JAK/STAT信号通路介导了许多细胞因子的信号传递，JAK/STAT信号通路的失调引起了许多炎症和自身免疫性疾病以及癌症(“The JAK-STAT Pathway:Impact onHuman Disease and Therapeutic Intervention”，O'Shea J.J.等，Annual Review ofMedicine，2015，66，311-328)。这些疾病已经在临床上被证实可以通过抑制JAK激酶来治疗(“Therapeutic targeting of JAKs:from hematology to rheumatology and from thefirst to the second generation of JAK inhibitors”，Bertsias G.，MediterraneanJournal of Rheumatology，2020，31，Supp 1，105-111)。目前，已经有多个非选择性的JAK抑制剂被批准用于治疗炎症和自身免疫性疾病(例如tofacitinib和baricitinib)以及原发性骨髓纤维化(例如ruxolitinib)，但这些药物都有剂量限制性毒性，例如贫血和血小板降低的副作用(“Clinical efficacy of launched JAK inhibitors in rheumatoidarthritis”，Taylor P.C.，Rheumatology，2019，58，i17-i26；“Safety and efficacy ofbaricitinib at 24weeks in patients with rheumatoid arthritis who have aninadequate response to methotrexate”，Keystone E.C.等，Annals of the RheumaticDiseases，2015，74，333-340)，其原因是这些抑制剂都抑制了JAK2激酶，从而干扰了促红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)的信号(“Selective JAKinibs:Prospects inInfammatory and Autoimmune Diseases”，Virtanen A.T.等，BioDrugs，2019，33，15-32)。