[发明专利]细胞递送制品和施用方法

说明书

本申请涉及细胞递送制品和方法，用于以允许细胞掺入到周围组织中并表达细胞产物的方式将细胞递送到体内。细胞递送制品通常能够使细胞的活力维持允许这样的掺入发生的一段时间。此外，细胞递送制品可以包括生物鬼影涂层(bio‑ghost coating)，该生物鬼影涂层防止细胞递送制品被免疫系统识别，和/或使可以干扰营养物和氧进入细胞递送制品和到达细胞的纤维化组织的发展最小化或防止纤维化组织的发展。细胞递送制品可以被配制为通过各种施用途径递送。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年1月13日提交的美国专利申请序列第62/960,536号和2020年4月29日提交的美国专利申请序列第63/017,519号的优先权，每一个都通过此引用并入本文。

领域

本申请涉及用于以允许细胞掺入到周围组织中并将细胞产物表达至组织的方式将细胞递送到受试者身体中的细胞递送制品和方法。细胞递送制品维持细胞的活力持续允许这样的掺入发生的一段时间。此外，细胞递送制品可以包括生物鬼影涂层(bio-ghostcoating)，该涂层防止细胞递送制品被免疫系统识别，从而使细胞递送制品基本上不被触发纤维化发展的细胞所发现。

背景

将细胞递送到受试者身体中可用于治疗各种状况(condition)。糖尿病和胰腺炎是常见的状况，并在此通过实例进行描述。许多受试者需要终生治疗以控制糖尿病和/或胰腺炎，接受严格的饮食方案、血糖监测、胰岛素注射和透析。随着状况的进展，可能需要肾脏和/或胰腺移植。例如，肾脏可以单独移植，胰腺可以单独移植，胰腺可以与肾脏一起移植，或者胰腺可以在肾脏移植之后的时间以单独的手术移植。

供体肾脏和/或胰腺可以移植到骨盆区域，并且可以以这样的方式移植来绕过肝脏。受试者自己的肾脏和/或胰腺可任选性地被移除。受试者和移植器官二者的存活率都很高。已经发现，与单独的肾移植相比，同时胰腺/肾移植以及肾移植后的胰腺移植导致移植肾的健康状况得到改善。如果胰腺移植成功，葡萄糖水平可以在移植后控制数年。

然而，器官移植的一个缺点是使用免疫抑制药物来防止或减少移植器官的排斥反应。免疫抑制疗法可以在移植手术之前开始，并且通常会持续到受试者的余生。尽管全身使用免疫抑制药物对于器官移植的成功可能是必要的，但这些药物会削弱身体对疾病和感染的抵抗力，并与诸如骨质疏松和骨髓抑制等长期副作用有关。此外，鉴于器官移植是侵入性手术，它们固有地与手术风险相关。

作为整个或部分胰腺器官移植物的替代或补充，胰岛细胞已经被提供到肝脏中，诸如通过肝门静脉输注。胰岛细胞输注到肝脏中可以与胰切除术(pancreatomy)一起进行或不与胰切除术一起进行。胰岛细胞包括α细胞、β细胞和δ细胞。α细胞产生激素胰高血糖素，胰高血糖素使葡萄糖从肝脏释放，并且使脂肪酸从脂肪组织释放；β细胞产生胰岛素；并且δ细胞产生生长抑素，生长抑素调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。尽管将胰岛细胞输注到肝脏中改善了受试者的结果，但在胰岛细胞肝输注后用胰岛素治疗的糖尿病患者可能因胰岛素治疗而变得低血糖，这可能使受试者对胰岛素治疗不耐受。胰岛细胞输注到肝脏也需要侵入性手术(例如，套管针放置，通过套管针定位导管，以及通过导管静脉滴注胰岛)。

胰岛细胞也被放置在藻酸盐微珠中，并且一层胰岛细胞被掺入到藻酸盐凝胶片层(alginate gel sheets)中；然后将微珠或片层植入肝脏。然而，在一些情况下，这种治疗会导致血栓形成。此外，在各种情况下都会发生免疫应答，使得免疫细胞(例如巨噬细胞)攻击并破坏藻酸盐微珠或片层以及其中的细胞。

胰岛细胞也被放置在膨胀聚四氟乙烯(ePTFE)袋中，并皮下植入。然而，一般来说，只有靠近袋边缘的细胞才能从体内获得足够的氧和营养物，并且袋内更内部的细胞会死亡。此外，袋将遭受纤维化发展(例如，以类似于关节上面的纤维囊形成或身体的其他成纤维细胞免疫或炎性应答的方式被覆盖)。胰岛细胞随后无法接收来自身体的信息，并因此无法知道体内可用的葡萄糖水平。如果没有这样的了解，细胞就会开始产生胰岛素，导致体内严重的问题。