[发明专利]大麻素硫酸酯、及其盐和用途

说明书

大麻素硫酸酯、它们的可溶性盐及其稳定制剂，以及它们的食用、饮料和药用应用。大麻素硫酸酯盐可以用作药物或前药，用于治疗与大麻素受体的调节或偏向调节有关的各种病症，包括但不限于疼痛和炎症、癌症、青光眼、神经退行性疾病、多发性硬化症、肾纤维化、纤维化障碍、成瘾、运动功能障碍以及胃肠道和代谢障碍。

技术领域

本发明涉及药用化学品领域，特别涉及大麻素硫酸酯、它们的盐和用于治疗、减轻或减轻人或动物受试者的疾病症状的用途。

背景技术

内源性大麻素系统介导许多重要的生理功能，包括神经可塑性和学习、情绪和动机、食欲和GI运动性以及免疫调节。存在至少两种类型的G-蛋白质偶联大麻素受体，其已在哺乳动物中分离且完全表征：a)CB1：居中且外围定位且主要涉及神经递质内稳态；和b)CB2：位于周边且与免疫系统连接。这些受体表示用于各种病症的有前景的治疗靶标，包括慢性疼痛、炎症、神经变性病症、癫痫、成瘾、失眠症、癌症、肥胖症和厌食症。近年来，设计特定大麻素配体以管理这些情况已显著增加。

大麻素受体可通过化合物的同态基团(所谓的大麻素)来调制。它们可以分为三个主要基团：a)内源性或内源性大麻素(例如花生四烯酸乙醇胺)；b)天然或植物类大麻素，其是大麻物质的活性成分(例如，δ-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD))；以及c)合成的(例如，比大麻隆)，其在下面的表1中示出。

表1：大麻素的代表性实例

大麻素类实施例

大麻素的临床效用已经记载在许多条件的治疗中。Sativex是THC和CBD在1:1混合物中的口腔喷雾，由GW Pharmaceuticals制作，并且在许多国家被批准作为与成人中多发性硬化症相关的神经性疼痛和痉挛的辅助治疗。由BauschHealthCo.提供的TM(nailone)是合成大麻素，用于通过CB1受体介导的相互作用作为止吐剂口服施用。

不管其临床潜力如何，天然大麻素(植物源性大麻素)从C中提取。Sativa是高度亲脂的(具有6-7的log P值)、微溶于水(在23℃下的水溶性＝2-10pg/mL)、化学不稳定的(特别是在经由光、温度和自动氧化的溶液中)，以及在口服给药后具有不稳定的吸收、延迟的发作、广泛的首过代谢、高血浆蛋白质结合、大体积的分布和低的全身生物利用度的性质，导致不可预测的时间过程和长半衰期(tvi)。此外，吸烟的草药临床益处很短，并且与粘膜损伤、严重的副作用、以及暴露于致癌物质。

此外，THC可穿过血脑屏障(BBB)并激活中心CB1，从而产生不必要的心理效应。在克服这些限制的方式中，已经开发了多种制剂和药物递送方法，包括共溶剂、络合、表面活性剂和载体辅助方法，迄今为止，具有有限的成功。

另一方面，已经报道了几种合成衍生物和前药并广泛用于调节CB1和CB2。例如，Full Spectrum Laboratories的WO2017/216362A1公开了大麻素前药以及它们的生产、制剂和用途。该参考文献仅公开了有机酸和氨基酸的酯，例如琥珀酸和缬氨酸。

Mallinckrodt有限公司的WO2004/043946A1公开了高度结晶的芳基磺酸THC酯。它们可以在空气中再结晶并且在室温下是稳定的，从而允许在水解时不确定储存和回收纯THC。该参考文献没有公开这些酯的任何药理行为或临床效用。

Watanabe等人(Chem Pharm Bull 27:3009-3014，1979)报道了δ-8-THC葡糖苷酸和硫酸酯的化学合成，以研究它们的水解、急性毒性和大鼠中的代谢处置。然而，对于这些酯中的任一种都没有描述药理或生物效用。