[发明专利]用于治疗性用途的充气微囊泡

说明书

一种充气微囊泡的悬浮液在治疗性方法中的用途，该充气微囊泡包含磷脂酰胆碱(PC)的脂肪酸二酯、聚乙二醇化的磷脂酰乙醇胺(PE‑PEG)和脂肪酸，其中所述悬浮液作为随后的推注施用。

技术领域

本发明涉及充气微囊泡的领域，并且具体涉及这样的微囊泡用于治疗性治疗的用途。

发明背景

超声波与充气微囊泡的悬浮液组合的治疗性用途是应用于许多治疗性治疗中的新兴疗法。根据某些治疗，将充气微囊泡全身注射到血流中。这些治疗可以用于例如与超声组合用于增加血管透化，例如用于促进/增加药物(参考文献1：Wang等人)或基因的递送、用于帮助使血凝块破裂(参考文献2：Auboire等人)、打开血脑屏障(参考文献3：Huang等人)、免疫调节(参考文献4：Tu等人)、神经调节(参考文献5：Blackmore等人)、放射增敏(参考文献6：Deng等人)，或者还用于帮助非热组织消融(参考文献7：Arvanitis等人)。

由于治疗性治疗可以持续几分钟(例如根据待治疗区域的位置和/或尺寸，约十分钟至超过一小时)，因此需要在治疗的整个时间跨度内向患者提供充气微囊泡的悬浮液的持续施用。这样的持续施用可以通过连续输注悬浮液或通过注射一定体积悬浮液的两次或更多次随后的推注(bolus)来实现。

通常，推注施用是相对简单的程序，其包括例如通过使用注射器和置于外周静脉中的导管，在几秒钟内向受试者施用一定体积的充气微囊泡的悬浮液。输注是更复杂的程序，其需要使用专用装置(例如注射器或泵以注射悬浮液)、在治疗之前更长的准备时间以及长时间(治疗之前/之后)有熟练的操作者在场。此外，在需要专用装置(例如旋转注射器)或专用程序(例如手动搅动包含微囊泡悬浮液的盐水袋)的情况下，长时间段的输注应考虑注射器中气体微囊泡的倾析现象。总而言之，这代表了相当大的额外成本。如由本申请人所观察到的，当在治疗性应用中作为推注施用时，充气微囊泡的常规制剂需要以相对频繁的间隔施用，以允许在治疗下的解剖区域中存在足够量的微囊泡。例如，Thomas等人描述了使用(在45s内施用两次推注)以增强脂质体的递送(参考文献8：Thomas等人，2018)。此外，参考文献9(Dimcevski等人，2016)公开了在用抗癌药物(吉西他滨)的超声介导的递送治疗性治疗中的用途；出于该目的，每3.5分钟注射一次推注的

参考文献10(Schneider等人)公开了一种磷脂稳定化的微囊泡的悬浮液，其通过重构用氮气和全氟丁烷的混合物填充的、包含PEG4000、DSPC、DPPE-MPEG5000和棕榈酸的冻干组合物获得，用于用作成像超声造影剂。

申请人现在已经发现，通过使用包含以上组分的充气微囊泡的悬浮液，能够增加一次推注和随后的推注之间的间隔，同时维持与以更短间隔施用的其他已知制剂基本相同的治疗效果。有利地，在施用随后的推注之间的更长的时间间隔允许微囊泡总量的显著减少，所述微囊泡需要被施用用于需要特定时间跨度的治疗。

发明概述

本发明的一个方面涉及一种充气微囊泡的悬浮液，所述充气微囊泡包含磷脂酰胆碱(PC)的脂肪酸二酯、聚乙二醇化的磷脂酰乙醇胺(PE-PEG)和脂肪酸，用于治疗性治疗受试者的方法中，其中所述悬浮液作为随后的推注施用。

优选地，所述随后的推注在第一推注与第二推注之间以至少四分钟的间隔施用。

优选地，所述组合物包含DSPC、DSPE-MPEG5000和棕榈酸。所述微囊泡填充有基本上不溶于水的生理学上可接受的气体，优选全氟化烃，更优选全氟丁烷。

本发明的另一方面涉及充气微囊泡，其包含以60-90/2-10/5-30，优选70-80/3-9/10-25，并且更优选约72-78/5-8/15-20的相对摩尔比(PC/PE-PEG/棕榈酸)的以上组分。

附图说明