[发明专利]双特异性融合多肽化合物

说明书

提供了一种多肽化合物，其为X‑ID‑Y或Y‑ID‑X；其中：X是钙敏感受体激动剂；ID是分子内的二硫键或连接臂，将X和Y连接；Y是骨生长肽受体激动剂或骨髓间充质干细胞刺激剂，还提供了包含上述多肽化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物的用途。

本申请要求于2020年09月10日提交中国专利局、申请号为202010946404.5、发明名称为“双特异性融合多肤化合物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类用于治疗甲状旁腺激素升高类疾病和/或血液系统相关疾病的双特异性融合多肽化合物，以及包含该化合物的药物组合物。

背景技术

中国慢性肾脏病(CKD)发病率达到10.8％，其中，终末期肾衰竭尿毒症患者比例在1％～2％之间，人数约138万。肾功能衰竭的症状包括贫血和酸中毒，钾、钠、磷和钙代谢紊乱等，在终末期肾衰竭尿毒症患者维持性透析治疗中，会引起甲状旁腺激素水平升高类疾病的继发症，其中，继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是常见的远期并发症。

继发性甲状旁腺功能亢进，是指在慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、Fanconi综合征和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的PTH，以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现。SHPT进展可导致骨病、软组织钙化和血管钙化，影响患者发病率和死亡率。

传统SHPT治疗策略包括手术、介入和药物治疗，其中药物治疗主要是活性维生素D、传统磷结合剂，以及西那卡赛的使用。活性维生素D是目前治疗SHPT应用最广泛的药物，也称为维生素D受体激动剂，其通过作用于VDR减少PTH的合成，达到治疗效果，是目前最常见用药，但具有导致高钙血症和高磷血症的风险，加重软组织钙化和血管钙化。

钙敏感受体(calcium—sensing receptor，CaSR)功能的发现为钙敏感受体激动剂的发现奠定了基础.研究发现，CaSR为由若干细胞类型表达的G-蛋白偶联受体，其检测细胞外钙离子(Ca²⁺)浓度的小波动，通过改变PTH分泌进行响应。CaSR经由Ca²⁺的激活通过抑制囊胞输送在数秒到数分钟内抑制PTH分泌，该过程可受受体的蛋白激酶C(PKC)磷酸化作用的调节。CaSR亦在成骨细胞上和在肾脏中表达，在肾脏中CaSR调节肾Ca²⁺排泄。在1996年成功研制出模拟钙结构的药物cacimimetics，可以作用于CaR跨膜结构域，增加钙亲和力，使钙剂量-反应曲线左移，“欺骗”甲状旁腺细胞发生与高离子钙类似的一系列信号反应，激活CaSR，抑制PTH的合成和分泌，最后导致血钙和血磷降低。

钙敏感受体激动剂(calcimimetics)能模仿甚至增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，钙敏感受体(calcium sensing receptor，CaSR)激动剂(如西那卡塞)被用于治疗SHPT，效果良好。西那卡塞对CaSR可以产生变构激活作用。还发现其对长期培养的人类甲状旁腺细胞有直接抑制作用，可以调控甲状旁腺细胞增殖周期，从而影响甲状旁腺腺体的体积，因此cinacalcet目前也被称为“可逆性化学性切除甲状旁腺”，成为近年临床研究热点。现在认为cinacalcet不仅可以有效降低PTH，同时也可以减小增生的甲状旁腺的体积，达到甲状旁腺切除术目的。在日本等国家，由于此药的上市已经明显减少了甲状旁腺切除术比例。Cinacalcet的一般耐受性良好，两个最常见的不良反应是低钙血症和胃肠道副作用。此外，钙敏感受体激动剂在治疗甲状旁腺功能亢进症时，主要是通过降低甲状旁腺激素水平发挥作用，对于慢性肾衰的起它并发症，例如贫血无改善作用。