[发明专利]包含GLP-1和/或GLP-1类似物，以及胰岛素和/或胰岛素类似物的组合疗法

说明书

本文公开了用于糖尿病的联合疗法，包含第一有效量的一种或多种选自GLP‑1和GLP‑1类似物的第一活性成分和第二有效量的一种或多种选自胰岛素和胰岛素类似物的第二活性成分。

背景

GLP-1是一种作用于GLP-1受体的促胰岛素肽，特别是在胰腺分泌胰岛素的β细胞和大脑神经元上表达。天然形式的GLP-1在餐后由肠道L细胞分泌，是胰岛素分泌的强肽刺激剂。GLP-1是2型糖尿病的潜在疗法。Holst,Physiol.Rev.87:1409-1439(2007)。GLP-1有两种活性形式，具有C端酰胺-NH2的GLP-1(7-36)和具有C端游离羧基的GLP-1(7-37)。进入循环后，GLP-1被二肽基肽酶4(DPP4)迅速降解，导致半衰期短，约为2分钟。Kieffer etal.,Endocrinology 136:3585-3596(1995)。除了对控制血糖的作用外，还发现GLP-1及其类似物对诱导体重减轻，减缓胃排空，和增加饱腹感有作用。Monami et al.,Exp.DiabetesRes.2012:672658(2012)。FDA于2014年12月批准了Saxenda(利拉鲁肽3mg)，这是GLP-1类似物的第一个NDA申请，是一种针对具有至少一种与超重相关的疾病或病症(例如2型糖尿病)的肥胖成年人的长期体重管理，辅以低热量饮食和增加的体力活动。进一步提高GLP-1类似物的功效的努力一直在继续。本文提供了进一步改善GLP-1类似物的治疗效果的组合疗法。

发明概要

在一个方面，提供了一种治疗与受试者的血糖升高相关的病症的方法。该方法需要向受试者施用第一有效量的一种或多种选自GLP-1和GLP-1类似物的第一活性成分和第二有效量的一种或多种选自胰岛素和胰岛素类似物的第二活性成分。在一些实施例中，受试者患有例如1型和2型糖尿病的糖尿病，或具有升高的患血糖升高和/或如1型和2型糖尿病的糖尿病的风险。在一些实施例中，GLP-1类似物选自GLP-1(7-37)，GLP-1(7-36)，和GLP-1(7-35)。在一些实施例中，GLP-1类似物是GLP-1(7-36)(例如，贝那鲁肽)。在一些实施例中，胰岛素类似物选自速效胰岛素(例如，赖脯胰岛素，门冬胰岛素，谷赖胰岛素)和长效胰岛素(例如，甘精胰岛素，德谷胰岛素，和地特胰岛素)。在一些实施例中，胰岛素和/或胰岛素类似物的第二有效量(U)和GLP-1和/或GLP-1类似物的第一有效量(mg)可以按以下比例施用：约10:1至约800:1，约30:1至约500:1，约50:1至约250:1，约70:1至约220:1，或约100:1至约200:1，例如，约10:1，约20:1，约30:1，约40:1，约50:1，约60:1，约60:1，约70:1，约80:1，约90:1，约100:1，约150:1，约200:1，约250:1，约300:1，约350:1，约400:1，约450:1，约500:1，约550:1，约600:1，约650:1，约700:1，约750:1，或约800:1。在一些实施例中，GLP-1和/或GLP-1类似物(例如，GLP-1(7-36)，例如贝那鲁肽)可以按以下范围施用于受试者(例如，人)：约0.00070mg/kg至约0.0197mg/kg体重，约0.00071mg/kg至约0.0178mg/kg体重，约0.00071mg/kg至约0.0159mg/kg体重，约0.00072mg/kg mg/kg至约0.014mg/kg体重，约0.00072mg/kg至约0.0121mg/kg体重，约0.00072mg/kg至约0.01115mg/kg体重，约0.00073mg/kg至约0.0102mg/kg体重，约0.00076mg/kg至约0.00925mg/kg体重，约0.00080mg/kg至约0.0083mg/kg体重，约0.00089mg/kg至约0.00792mg/kg体重，约0.00108mg/kg至约0.00735mg/kg体重，约0.00127mg/kg至约0.00678mg/kg体重，约0.00165mg/kg至约0.0064mg/kg体重，约0.00184mg/kg至约0.00602mg/kg体重，约0.00203mg/kg至约0.00564mg/kg体重，约0.00222mg/kg至约0.00545mg/kg体重，约0.0026mg/kg至约0.00583mg/kg体重，约0.00279mg/kg至约0.00564mg/kg体重，或约0.00298mg/kg至约0.00526mg/kg体重。在一些实施例中，GLP-1和/或GLP-1类似物(例如，GLP-1(7-36)例如贝那鲁肽)可以按以下范围施用：约0.001mg/kg至约10.0mg/kg体重，约0.003mg/kg至约9.0mg/kg体重，约0.005mg/kg至约8.0mg/kg体重，约0.01mg/kg至约7.0mg/kg体重，约0.01mg/kg至约6.0mg/kg体重，约0.01mg/kg至约5.5mg/kg体重，约0.015mg/kg至约5.0mg/kg体重，约0.03mg/kg至约4.5mg/kg体重，约0.05mg/kg至约4.0mg/kg体重，约0.1mg/kg至约3.8mg/kg体重，约0.2mg/kg至约3.5mg/kg体重，约0.3mg/kg至约3.2mg/kg体重，约0.5mg/kg至约3.0mg/kg体重，约0.6mg/kg至约2.8mg/kg体重，约0.7mg/kg至约2.6mg/kg体重，约0.8mg/kg至约2.5mg/kg体重，约1.0mg/kg至约2.7mg/kg体重，约1.1mg/kg至约2.6mg/kg体重，或约1.2mg/kg至约2.4mg/kg体重。在一些实施例中，GLP-1和/或GLP-1类似物(例如，GLP-1(7-36)，如贝那鲁肽)可以按以下的每日剂量施用：约0.01mg/d至约1mg/d，约0.06mg/d至0.6mg/d，或约0.12mg/d至约0.4mg/d。