[发明专利]GLP受体激动剂

说明书

本文的公开内容涉及新颖的式(1)的化合物；及其盐，其中Q、W、X、Y、Z、AA¹、AA²、AA³、AA⁴、AA⁵、AA⁶、AA⁷、AA⁸、AA⁹、LysR、R¹、R²和n是在本文中定义的；以及它们在治疗、预防、减轻、控制与胰高血糖素样肽(GLP)受体相关的紊乱或降低该紊乱的风险中的用途。

本发明涉及一类新颖的肽化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体的疗法中的用途。特别地，本发明涉及作为胰高血糖素样肽(GLP)受体的激动剂的一类化合物。更特别地，本发明涉及作为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体和胰高血糖素样肽-2(GLP-2)受体的激动剂的化合物。更特别地，本发明涉及作为胰高血糖素样肽-2(GLP-2)受体的选择性激动剂的化合物。本发明还涉及这些化合物和组合物的制造和在预防或治疗其中涉及GLP受体的这样的疾病中的用途。

发明背景

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是源自相同前体蛋白的高度保守的氨基酸肽。这些生物活性肽由胰高血糖素原基因编码，在胰腺(α细胞)、肠(L-细胞)和中枢神经系统(CNS)中经历组织特异性翻译后加工。在胃肠道中，激素原转化酶1/3负责裂解胰高血糖素原，以产生许多生物活性肽，包括GLP-1、GLP-2、IP2、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和肠高血糖素(glicentin)。GLP-1和GLP-2两者响应于通过定位在回肠末端和结肠中的肠L细胞的营养素摄入而分泌，并且这些肠道肽的血浆水平被报告为在人的食物摄取之后增加。

GLP-1和GLP-2的作用是通过B类G蛋白偶联受体GLP-1R和GLP-2R的活化介导的，该B类G蛋白偶联受体GLP-1R和GLP-2R与Gs蛋白偶联并且经由腺苷酸环化酶的活化来刺激cAMP产生。GLP-1R被发现在脑、胰岛细胞、心脏、肾和胃肠道中的肌间神经丛神经元中表达。在另一方面，GLP-2R的表达是更受限的，并且受体被主要定位于CNS和胃肠道。许多细胞类型已经被报告在肠道中表达GLP-2R，所述细胞类型包括肠神经元、上皮下肌成纤维细胞和肠内分泌细胞，然而确切的细胞分布仍有待确定。

GLP-2已经被报告参与包括肠道屏障功能、肠系膜血流、胃动力和胃酸分泌的多种生理功能。GLP-2的外源性施用刺激隐窝细胞增殖，增加肠绒毛长度并且促进小肠粘膜的生长和修复。GLP-2的有效的肠营养活性(intestinotrophic activity)已经在包括大鼠、猪和人类的物种中被记录。GLP-2还通过调节肠刷状缘酶和溶质载体增强肠吸收能力，突出了这种肠道激素在控制能量稳态中的潜在作用。基于在肠道中促进有效的肠营养作用的能力，GLP-2类似物替度鲁肽(Teduglutide)已经被批准作为用于PN依赖性SBS患者的药理学疗法并且已经被示出减少PN需求以及促进肠内自主性。

GLP-1是一种31个氨基酸的肽，其响应于腔内营养素(碳水化合物、脂肪、蛋白质)与GLP-2共同释放，并且用作与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)协同工作的肠道肠促胰岛素激素。GLP-1在胰岛β细胞功能、调节β细胞增殖以及餐后胰岛素合成/释放中起关键的生理作用。研究还已经示出，GLP-1控制其他肠道肽诸如生长抑素和胰高血糖素的释放。在生长抑素释放后，生长抑素起到抑制GLP-1和GIP的分泌的作用，从而在肠内分泌细胞中建立反馈系统。GLP-1是一种参与饱腹感和食欲控制的调节的关键的厌食肽，并且通过影响胃排空和肠道动力来影响GI功能。目前市售若干种GLP-1剂以用于治疗2型糖尿病，并且已经成功改善糖尿病患者的血糖控制。

肠衰竭(IF)指的是肠道无法吸收生存所必需的水、电解质、大量营养素和微量营养素的严重且致残的状况。IF的病因是多种多样的，并且可以由与梗阻、运动障碍、手术切除、先天性缺陷或疾病相关的吸收损失导致。