[发明专利]靶向线粒体的异缩酮/ISOLEVUGLANDIN清除剂及其用途

说明书

新2‑羟基苄胺衍生物作为isolevuglandin清除剂的用途。

政府支持

本发明是根据国立卫生研究院所授予的资助号R01HL124116、P01HL129941、K23GM129662、R01GM112871和RO1HL144943的政府支持下完成的。政府拥有本发明中的某些权利。

发明背景和发明内容

本申请涉及新化合物和组合物及其用途。已发现本发明的化合物可用于治疗疾病和病症，如炎症、败血症、线粒体功能障碍、氧化应激和高血压。

炎症是西方社会发病率和死亡率的主要原因。尽管使用多种药物，慢性和急性炎症仍然是主要的健康负担。炎症产生高度反应性二羰基脂质过氧化产物，如isolevuglandin，其通过赖氨酸残基共价修饰和交联蛋白质。线粒体功能障碍也与炎症相关。

本发明人发现炎症诱导的isolevuglandin促进线粒体功能障碍和死亡。本发明人已经(a)研究了应答合成的15-E₂-isolevuglandin(IsoLG)及其加合物的线粒体功能障碍；(b)开发了新的靶向线粒体的isolevuglandin清除剂，其包括通过将2-羟基苄胺缀合至亲脂阳离子三苯基鏻，(4-(4-氨基甲基)-3-羟基苯氧基)丁基)-三苯基鏻(mito2HOBA)；(c)使用脂多糖炎症模型发现本发明的化合物，包括mito2HOBA，防止线粒体功能障碍和死亡。

对于IsoLG或与赖氨酸、乙醇胺或磷脂酰乙醇胺的IsoLG加合物的急性暴露抑制线粒体呼吸并减弱复合物I活性。复合物II功能对IsoLG的抗性强的多。本发明人证实，本发明的化合物，包括mito2HOBA，显著地蓄积在分离的线粒体中，并且它与IsoLG高度反应。

为了测试线粒体IsoLG的作用，本发明人研究了本发明化合物在脂多糖小鼠败血症模型中的治疗潜力。例如，向脂多糖处理的小鼠的饮用水补充mito2HOBA (0.1g/L)将存活率提高3倍，改善了复合物I介导的呼吸，并且组织病理学分析支持mito2HOBA介导的防止细胞损伤的肾皮质保护。这些数据支持线粒体IsoLG在线粒体功能障碍和炎症中的作用。因此，本发明人能够证实减少线粒体IsoLG是与线粒体氧化应激和功能障碍相关的炎症和病症的治疗目标。

因此，本发明的方面包括抑制线粒体呼吸和减弱复合物I活性的isolevuglandin及其加合物；本发明的化合物，包括与三苯基鏻缀合的2-羟基苄胺，mito2HOBA，蓄积在线粒体中；饮用水中的mito2HOBA改善LPS败血症模型中复合物I介导的呼吸；以及靶向线粒体的isolevuglandin清除剂mito2HOBA降低LPS模型的死亡率。