[发明专利]用于治疗癌症的剂量方案

说明书

本说明书涉及用于在治疗癌症中使用的AZD9833和包括施用AZD9833的癌症治疗方法，其中，在每种情况下，该AZD9833以25mg至450mg的剂量每天口服施用一次。AZD9833可以单独施用，也可以与另外的抗癌剂如CDK抑制剂、依维莫司或AKT抑制剂组合使用。

技术领域

本说明书涉及用于治疗癌症的N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺(AZD9833，下文化合物(I))，其特征在于该化合物每天以指定剂量口服施用一次。本说明书还涉及治疗方法，该方法涉及向有需要的患者每天以指定剂量口服施用一次AZD9833，AZD9833在制备药物中的用途(其中该药物每天以指定剂量口服施用一次)，包含一定量的AZD9833的药物组合物和这样的药物组合物的试剂盒。

背景技术

雌激素受体α(ERα、ESR1、NR3A)和雌激素受体β(ERβ、ESR2、NR3b)是类固醇激素受体，这些类固醇激素受体是大细胞核受体家族的成员。在结构上类似于所有核受体，ERα是由六个功能域(命名为A-F)构成的(Dahlman-Wright等人，Pharmacol.Rev.[药理学评论]，2006，58：773-781)并且被分类为配体依赖性转录因子，因为在其与特定配体(雌性性别类固醇激素17b雌二醇(E2))缔合之后，该复合物结合至命名为雌激素受体元件(ERE)的基因组序列，并且与共调控因子相互作用来调节靶基因的转录。ERα基因位于6q25.1上并且编码595AA蛋白，并且由于替代性剪接和翻译起始位点，可以产生多种同种型。除了DNA结合结构域(结构域C)和配体结合结构域(结构域E)，该受体还含有N末端(A/B)结构域、连接C和E结构域的铰链(D)结构域以及C末端延伸(F结构域)。虽然ERα和ERβ的C和E结构域是相当保守的(分别为96％和55％氨基酸同一性)，但A/B、D和F结构域的保守性差(低于30％氨基酸同一性)。这两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，并且此外在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中起作用。ER的基因组作用发生在细胞的核中，此时该受体直接地(直接激活或经典途径)或间接地(间接激活或非经典途径)结合ERE。在不存在配体的情况下，ER与热休克蛋白Hsp90和Hsp70缔合，并且该缔合的分子伴侣机制稳定配体结合结构域(LBD)，使得其可接近配体。配体化的ER从热休克蛋白中解离，导致受体构象变化，从而允许二聚化、DNA结合、与共激活物或共阻抑物相互作用并调节靶基因表达。在非经典途径中，AP-1和Sp-1是被受体的两种同种型所使用以调节基因表达的替代性调控DNA序列。在这个实例中，ER不直接与DNA相互作用，但通过与其他DNA结合的转录因子例如c-Jun或c-Fos相缔合(Kushner等人，Pure Applied Chemistry[纯粹与应用化学]2003，75：1757-1769)。ER影响基因转录的精确机制了解很少，但似乎由DNA结合的受体募集的多种细胞核因子介导。共调控因子的募集主要是由两个蛋白表面AF2和AF1介导的，AF2和AF1分别位于E-结构域和A/B结构域中。AF1是由生长因子调控的并且其活性取决于细胞和启动子环境，然而AF2完全依赖于配体结合活性。虽然两个结构域可以独立地发挥作用，但是最大ER转录活性是通过经由两个结构域(Tzukerman等人，Mol.Endocrinology[分子内分泌学]，1994，8∶21-30)的协同相互作用实现的。虽然ER被认为是转录因子，但它们还可通过非基因组机制发挥作用，如通过在E2施用之后在一个时标中于组织中的快速ER作用所证明的，该时标对于基因组作用被认为太快。仍不清楚负责雌激素快速反应的受体是相同的细胞核ER还是不同的G蛋白偶合类固醇受体(Warner等人，Steroids[类固醇]2006 71：91-95)，但已经鉴定出逐渐增加的E2诱导的途径，例如MAPK/ERK途径和内皮氧化氮合酶的激活和PI3K/Akt途径。除了配体依赖性途径，ERα还已经显示通过AF-1具有配体独立性活性，AF-1通过生长因子信号传导例如胰岛素样生长因子1(IGF-1)和表皮生长因子(EGF)与MAPK的刺激相关联。AF-1的活性依赖于Ser 118的磷酸化并且ER与生长因子信号传导之间的交互作用的实例是通过MAPK响应于生长因子如IGF-1和EGF的Ser118的磷酸化(Kato等人，Science[科学]，1995，270：1491-1494)。