[发明专利]用于治疗呼吸系统疾病的PAN-ELR+CXC趋化因子抗体

说明书

本文提供以高亲和力结合所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，的方法和用途。本发明还涉及以高亲和力结合所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体用于预防和/或治疗呼吸系统疾病例如ARDS的方法和用途的剂量和给药方案。

技术领域

本发明涉及针对ELR+CXC趋化因子的抗体用于预防和/或治疗呼吸系统疾病例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法和用途。本发明还涉及针对ELR+CXC趋化因子的抗体用于预防和/或治疗呼吸系统疾病例如ARDS的方法和用途的剂量和给药方案。

背景技术

ELR+CXC趋化因子(之所以如此命名，是因为该趋化因子家族的成员都具有紧邻其CXC基序的E-L-R氨基酸基序)在多种致病机制中发挥重要作用，包括嗜中性粒细胞迁移到炎症部位和血管生成。中性粒细胞涉及几种急性和慢性炎症和自身免疫性疾病的发病机制。

趋化因子分为四个亚家族：CXC、CC、(X)C和CX3C。在CXC趋化因子中，一个氨基酸将前两个半胱氨酸分开(“CXC基序”)。ELR+CXC趋化因子是CXCR1和/或CXCR2趋化因子受体的配体，CXCR1和CXCR2趋化因子受体是特异性结合ELR+CXC趋化因子的、七次跨膜结构域型G蛋白偶联受体。七种人类ELR+CXC趋化因子是人类生长调节癌基因(“Gro”)-α(也称为CXCL1)、人类Gro-β(也称为CXCL2)、人类Gro-γ(也称为CXCL3)、人类ENA-78(也称为CXCL5或人上皮中性粒细胞活化肽-78)、人GCP-2(也称为CXCL6或人粒细胞趋化蛋白-2)、人NAP-2(也称为CXCL7或人中性粒细胞活化蛋白-2)和人IL-8(也称为CXCL8或人白介素8)。所有ELR+CXC趋化因子都与CXCR2受体结合；此外，一些ELR+CXC趋化因子结合CXCR1和CXCR2受体两者(即CXCL6和CXCL8)，所有这些引发激活途径的冗余性。中和所有七种ELR+CXC趋化因子可能会影响CXCR1+或CXCR2+细胞迁移到炎症部位的能力。

先前已经描述了结合和中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体，例如，在WO2014149733、EP 2970447B1、US 9290570中。鉴于它们能够结合和中和所有七种人ELR+CXC趋化因子，这些抗体比靶向单一人ELR+CXC趋化因子的单一疗法和靶向多种人ELR+CXC趋化因子的联合疗法更具优势。结合所有七种人ELR+CXC趋化因子的此类抗体之一是抗体1，其包含轻链互补决定区(“LCDR”)LCDR1、LCDR2、LCDR3和重链互补决定区(“HCDR”)HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包含SEQ ID NO:7，LCDR2包含SEQ ID NO:8，LCDR3包含SEQ ID NO:9，HCDR1包含SEQ ID NO:10，HCDR2包含SEQ ID NO:11，且HCDR3包含SEQ ID NO:12。抗体1具有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。抗体1包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链。已经显示，抗体1结合所有七种人ELR+CXC趋化因子共有的表位并中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的活性。通过与所有七种ELR+CXC趋化因子结合，可以阻断CXCR1和CXCR2通路，从而更有效地抑制中性粒细胞的运输。