[发明专利]用于治疗大疱性表皮松解症的归巢肽引导的核心蛋白聚糖缀合物

说明书

本发明涉及用于治疗大疱性表皮松解症的归巢肽引导的核心蛋白聚糖缀合物，以及相应的治疗方法。新的归巢肽的使用使得能够通过全身性给药将缀合物在体内靶向特异性地归巢到皮肤和皮肤伤口。

技术领域

本发明一般地涉及分子医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗大疱性表皮松解症的归巢肽引导的核心蛋白聚糖缀合物，以及相应的治疗方法。

背景技术

作为人体最大的器官，皮肤对于有效的药物递送提出了独特的挑战。与局部即透皮药物递送相关的主要挑战是大分子向皮肤中的渗透差。通过细胞间脂质的扩散提供了经皮给药的选择，但其仅限于对亲脂性小分子的经皮给药。因此，全身施用的皮肤特异性的治疗剂将是对于皮肤病的治疗的重大进步，特别是对影响整个皮肤的那些疾病，例如大疱性表皮松解症，这是一组引起皮肤脆弱起泡的罕见遗传疾病。

隐性营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB)是由COL7A 1基因中的编码VII型胶原蛋白(C7)的突变引起的。临床表现包括皮肤糜烂和水疱、割伤性瘢痕、假指触(pseudosyndactyly)和发展为侵袭性和快速转移的皮肤鳞状细胞癌(cSCC)的高风险。尽管一些基于基因、细胞和蛋白质的疗法在将VII型胶原递送到皮肤方面已显示出有希望的结果，但是仍然存在挑战，并且仍然不能治愈RDEB。

转化生长因子β(TGFβ)信号传导已被证明在RDEB中纤维化的发展和向恶性肿瘤的进展中发挥重要作用。早期，已经证明TGFβ信号传导早在Col7a1-/-小鼠中出生一周就被激活(Liao et al，2018，Stem Cells 36：1839-1850)。因此，对TGFβ信号传导激活的早期干预可有益于降低RDEB中的疾病负担。TGFB信号传导还被认为是具有相同COL7A 1突变的同卵双胞胎的表型调节剂(Odorisio et al.，2014，Hum Mol Genet 23：3907-3922)。此外，蛋白聚糖核心蛋白聚糖(DCN)，一种天然TGFβ抑制剂的表达水平在较少受影响的孪生子中显著升高。DCN是细胞外基质(ECM)的结构成分，Dcn-/-小鼠表现出不规则的胶原纤维形成，并且皮肤的抗张强度显著降低(Reed and Iozzo，2002，Glycoconj J 19：249-255)。此外，DCN通过调节多种生长因子的活性而具有抗纤维化和抗肿瘤功能，其中包括对TGFβ的抑制作用(and Prince，2015，Biomed Res Iht 2015：654765；and Ruoslahti，2019，Br J Pharmacol 176：16-25)。最近，还证明在col7a1-/-小鼠中DCN表达的上调是脐带血衍生的非限制性体干细胞(USSC)的作用机制之一(Liao et al.，2018，同上)。最近Cianfarani等(2019，Matrix Biol 81：3-16)报道，在表达残余水平VII型胶原的C7-亚效等位基因(hypomorphic)RDEB小鼠模型(C7-亚效等位基因小鼠)中全身性给予慢病毒驱动人DCN表达可减弱TGFβ诱导的纤维化，支持DCN作为RDEB的潜在治疗性疾病修饰分子的作用。