[发明专利]用于修饰CAR-T细胞活性的方法、化合物和组合物

权利要求书

1.一种修饰患有癌症的受试者的T细胞活性和/或治疗癌症的方法，所述方法包括：

向受试者施用组合物，所述组合物包含：

包含与编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列可操作地连接的启动子的载体，或

表达所述CAR的T细胞(CAR-T细胞)，

其中，所述CAR被定向到第一靶向部分、第二靶向部分或第一和第二靶向部分两者；

向所述受试者施用一种或多种衔接化合物或其药学上可接受的盐，每种衔接化合物或其药学上可接收的盐包括与所述第一靶向部分连接的小分子配体；和

向所述受试者施用与所述第二靶向部分连接的活性修饰化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述小分子配体通过第一接头与所述第一靶向部分连接。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述一种或多种衔接化合物或其药学上可接受的盐至少包含：

第一组衔接化合物或其药学上可接受的盐，第一组的每种衔接化合物或其药学上可接受的盐包括与所述第一靶向部分连接的第一小分子配体；和

第二组衔接化合物或其药学上可接受的盐，第二组的每种衔接化合物或其药学上可接受的盐包括与所述第一靶向部分连接的第二小分子配体；

其中所述第一小分子配体对在第一类型的癌细胞上过表达的受体是特异性的，而所述第二小分子配子对在第二类型的癌细胞上过表达的受体是特异性的。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述活性修饰化合物通过第二接头与所述第二靶向部分连接。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性修饰化合物包括：

再生化合物或其药学上可接受的盐，其配制用于使耗竭的CAR-T细胞再生；或

免疫抑制化合物或其药学上可接受的盐，其配制用于降低CAR-T细胞的活性。

6.根据权利要求1、2或5所述的方法，其中所述活性修饰化合物或其药学上可接受的盐包括免疫抑制化合物或其药学上可接受的盐，其选自由他克莫司、西罗莫司及环孢菌素组成的组。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一靶向部分和所述第二靶向部分具有相同的结构。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述小分子配体通过第一接头与所述第一靶向部分连接，所述活性修饰化合物通过第二接头与所述第二靶向部分连接，并且所述第一接头和所述第二接头相同。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述小分子配体通过第一接头与所述第一靶向部分连接，所述活性修饰化合物通过第二接头与所述第二靶向部分连接，并且所述第一接头和所述第二接头不同。

10.根据权利要求1、2或5中任一权利要求所述的方法，其中所述CAR具有包含以高亲和力与所述第一靶向部分或所述第二靶向部分结合的抗体的单链片段可变(scFv)区的识别区。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种衔接化合物或其药学上可接受的盐和所述活性修饰化合物各自以亚毫摩尔范围内的亲和力与所述CAR的scFv区结合。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性修饰化合物包含再生化合物或其药学上可接受的盐，并且被配制用于阻断耗竭的CAR-T细胞的抑制性信号传导、通过不依赖抗原的途径重新激活耗竭的CAR-T细胞或两者。

13.根据权利要求10所述的方法，其中将CAR-T细胞的识别区结合到与所述活性修饰化合物连接的所述第二靶向部分将所述活性修饰化合物内化到所述CAR-T细胞中。

14.根据权利要求1、2或5中任一权利要求所述的方法，其中与正常组织或非靶向癌细胞相比，所述一种或多种衔接化合物中的每一种的小分子配体对靶向癌细胞上过表达的受体具有特异性。