[发明专利]高尿酸血症的治疗

说明书

本发明涉及使用GLP‑1受体激动剂治疗高尿酸血症的方法。本发明是基于在超重和肥胖患者中的双盲、安慰剂对照研究，其中在血清尿酸盐水平增加的受试者中观察到显著的尿酸盐降低。

技术领域

本发明涉及使用GLP-1受体激动剂治疗高尿酸血症的方法。

背景技术

高尿酸血症是一种高血清总尿酸盐水平的病症。在人类和高等灵长类动物中，尿酸是嘌呤分解代谢的最终氧化产物。然而，在大多数其他哺乳动物中，尿酸酶进一步将尿酸氧化成尿囊素。在缺乏尿酸酶的人类和高等灵长类动物中，嘌呤代谢物(如黄嘌呤和次黄嘌呤)被黄嘌呤氧化酶氧化成尿酸。在人类中，正常范围的上限是女性360μmol/L(6mg/dL)和男性400μmol/L(6.8mg/dL)。血清中存在包括尿酸的总尿酸盐是重要和有益的，因为这些化合物是强效抗氧化剂。在人类中，血浆的约一半的抗氧化能力来自包括尿酸的总尿酸盐。

另一方面，高血清总尿酸盐水平或高尿酸血症通常与几种疾病相关。例如，高血清总尿酸盐水平可能导致关节中的一种类型的关节炎，称为痛风。痛风是由于血流中总尿酸盐水平的浓度升高引起尿酸单钠或尿酸晶体在关节、腱和周围组织的关节软骨上积累而产生的病症。尿酸盐或尿酸在这些组织上的积累激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿中饱和水平的尿酸可能导致一种形式的肾结石。这些尿酸结石是射线可透过的，因此在腹部x射线中不显现。因此，它们的存在必须通过超声来诊断。一些患有或未患痛风的患者最终发展成尿酸性肾结石。另外，高血清总尿酸盐水平通常与急性和慢性尿酸性肾病和所谓的代谢综合征(包括心血管疾病和高血压)相关。

通常，认为高总尿酸盐水平仅仅是无害的，或者由于尿酸的抗氧化活性甚至可能是有益的。然而，最近，这种观点已经受到了挑战。相反，已经提出总尿酸盐是心血管疾病和高血压的真正危险因素。因此，有证据表明，高血清总尿酸盐水平或高尿酸血症是高血压的危险因素。

高尿酸血症是通过嘌呤代谢加速产生总尿酸盐和尿酸或通过尿中总尿酸盐的排泄受损引起的。食用富含嘌呤的饮食是高尿酸血症的原因之一。饮食中高水平的果糖也可能导致高尿酸血症。其他饮食原因是摄入高蛋白和脂肪以及饥饿。饥饿导致身体代谢其自身的肌肉量以获取能量，在这个过程中将嘌呤释放到血流中。高尿酸血症可能导致肾病，并且还可能加重现有的肾脏病症。

近年来，高尿酸血症的出现率显著增加，并且更多的临床研究已经证实高尿酸血症是心血管疾病、高血压、糖尿病和许多其他疾病的独立危险因素。尿酸盐降低疗法也可以在这些疾病的管理中起关键作用。然而，目前的黄嘌呤-氧化还原酶抑制剂药物(如别嘌呤醇和非布索坦)可能具有显著的副作用。

发明内容

本发明人通过在超重和肥胖受试者中进行的双盲、安慰剂对照临床研究已经表明GLP-1受体激动剂(GLP-1-RA)利拉鲁肽可以导致血清尿酸盐增加的受试者中血清尿酸盐水平的临床相关降低。所述作用显现出与利拉鲁肽的降低体重作用无关。

将瑟玛鲁肽施用于具有高血清尿酸盐的血糖量正常患者的病例研究表明对尿酸盐水平降低的类似作用。

对患有痛风的肥胖患者的单独饮食干预临床研究证实，尽管体重显著减轻，但与接受标准饮食建议的患者相比，对血清尿酸盐水平的作用没有统计学差异。换句话说，利拉鲁肽和瑟玛鲁肽所显示的作用不是由它们对体重减轻的作用引起的。

因此，本发明人已经提供了现有降低尿酸盐的药物的安全替代物。由于通常已知GLP-1-RA用于治疗2型糖尿病、降低心血管风险，并且在一些情况下还减轻体重，因此本发明提供了GLP-1-RA对严重障碍的又另一种有益作用。

在第一方面，本公开文本涉及一种用于治疗受试者中的高尿酸血症的胰高血糖素样肽-1受体激动剂。

在其他方面，本公开文本涉及一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的GLP-1受体激动剂来治疗高尿酸血症的方法。