[发明专利]生物信息学

说明书

本发明涉及用于肿瘤抗原鉴定的装置和用于肿瘤抗原鉴定的方法；在使用所述装置和/或方法后鉴定的肿瘤抗原；包含所述肿瘤抗原的药物组合物；使用所述装置和/或所述方法治疗癌症的方法；使用所述装置和/或所述方法对患者进行癌症治疗分层的方法；涉及使用所述装置和/或方法对患者进行癌症治疗分层然后施用癌症治疗剂的治疗方案；以及使用所述装置和/或所述方法鉴定的肿瘤抗原用作癌症疫苗或免疫原性剂或癌症疗法。

技术领域

本发明涉及用于肿瘤抗原鉴定的装置和用于肿瘤抗原鉴定的方法；在使用所述装置和/或方法后鉴定的肿瘤抗原；包含所述肿瘤抗原的药物组合物；使用所述装置和/或所述方法治疗癌症的方法；使用所述装置和/或所述方法对患者进行癌症治疗分层的方法；涉及使用所述装置和/或方法对患者进行癌症治疗分层然后施用癌症治疗剂的治疗方案；以及使用所述装置和/或所述方法鉴定的肿瘤抗原用作癌症疫苗或免疫原性剂或癌症疗法。

背景技术

CD8⁺T细胞在检测和消除因病原体感染(例如病毒感染)或恶性转化而在其表面呈现异常肽的细胞方面具有关键作用。T细胞受体(TCR)的交叉反应性是指T细胞可以识别种类繁多的不同靶肽。这种现象使相对少量的T细胞能够识别多种pMHC(肽:主要组织相容性复合物)分子，这些分子代表着异常细胞，因此有可能威胁到健康或生命。

然而，这种机制的一个不理想的副作用是，针对病原体的免疫反应可能会克服对高度同源的自身抗原的耐受阈值，造成有害的脱靶效应，这种效应是由T细胞的交叉反应性介导的；这一过程被称为分子模拟。在自身免疫领域，自身肽和致病性肽之间的这种同源性的潜在有害后果是众所周知的，然而，它还没有在癌症中得到探索。

事实上，人们一直认为癌症免疫疗法治疗成功的最佳预后标志是高的肿瘤抗原突变率和丰富的T细胞浸润。这种想法是基于这样一个事实，即具有大量突变的肿瘤将有更高的机会被浸润的T细胞识别和消除。

然而，一些研究已经表明，肿瘤抗原的质量特性可能比其数量更重要。此外，已经观察到抗病毒T细胞在肿瘤微环境中的存在[28]，但是仍然不清楚它们的作用是主动的还是只是旁观者。

肿瘤免疫学和免疫疗法在过去十年中已经完全改变了癌症的治疗方式，特别是在使用检查点抑制剂(ICI)时，已经看到了突出的临床效果，但不幸的是，只在少数患者中出现。越来越清楚的是，使用ICI的免疫疗法只有在针对特定的肿瘤抗原时才能完全发挥作用。然而，目前还没有一种简单而快速的方法来鉴定这些肿瘤抗原。

在此，我们假设肿瘤可能会出现与病原体衍生的肽(特别是病毒肽)具有高度同源性或亲和力评分，这可能使病原体产生的交叉反应性T细胞能够识别并杀死肿瘤细胞。

为此，我们开发了一种名为HEX(异种肽(xenopeptide)的同源性评价)的生物信息学装置，可以自动且非常简单地鉴定与病毒肽高度相似的肿瘤抗原。利用该装置，我们观察到，由与癌症抗原具有高度同源性或亲和力的肽介导的抗病毒T细胞免疫，在预防性和治疗性情况下也能积极控制肿瘤生长。这一观察结果表明，激活的T细胞对同源的病毒衍生的肽和肿瘤衍生的肽都有交叉反应性。

随后，我们还发现，对巨细胞病毒(CMV)的体液反应能够对黑色素瘤患者对检查点抑制剂疗法(抗PD1)的反应进行分层。事实上，通过使用装置HEX鉴定的与CMV和黑色素瘤同源的肽，被发现在CMV血清阳性的黑色素瘤患者的外周血单核细胞(PBMC)中促进Inf-g的释放。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种用于肿瘤抗原鉴定的装置，其包括：

至少一个含有多个支撑物的流动通道，这些支撑物上连接有至少一个分子或至少一个复合物，该分子或复合物上结合有至少一个抗MHC(主要组织相容性复合物)抗体或至少一个抗泛人类白细胞抗原(HLA)抗体，从而能用所述至少一个抗体从所述样本中提取流经所述通道的样本中的pMHC(肽:主要组织相容性复合物)。