[发明专利]纤维化疾病的复合治疗剂的开发

说明书

本发明涉及一种用于治疗纤维化的二甲双胍和Chir99021的复合组合物。本发明的组合物抑制胶原蛋白沉积、抑制炎症反应、防止血管的纤维化、防止组织损伤，因而具有优异的预防及治疗纤维化的效果。

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗纤维化的复合组合物。

背景技术

纤维化为一种由成纤维细胞引起细胞外基质的异常生成、积累以及沉积的疾病，是由器官或组织的纤维化引发的。纤维化为导致器官损伤的非常致命的疾病。作为一例，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)为与成纤维细胞积累以及肌成纤维细胞分化相关的复发性肺泡上皮细胞损伤的结果，是对肺实质(lung parenchyma)组织造成不可逆性破坏且会导致细胞外基质(extracellular matrix；ECM)的过量积累的慢性、进行性以及致命性的疾病。然而，由于到目前为止还没有针对纤维化的有效的治疗方法(Fibrogenesis Tissue Repair，2012，5(1)：11；N Engl J Med，2001，345(7)：517)，因此不断需要开发一种能够有效预防或治疗纤维化的治疗剂。

纤维化是各种基础疾病的结果。慢性炎症或组织损伤/再生为典型的纤维化诱发病例。具体的疾病的例子有特发性肺纤维化(IPF)、酒精性以及非酒精性肝硬化相关肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化以及由伤口异常愈合导致的瘢痕疙瘩的形成[Wynn，T.A.(2004)Nature Reviews Immunology.4：583-594；Friedman，S.L.(2013)Science TranslationMedicine.5(167)：1-17]。此外，纤维化为与包括类风湿关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮以及系统性硬化症在内的慢性自身免疫性疾病相关的关键病理特征。表现严重的未满足医疗需求的疾病的例子有特发性肺纤维化(IPF)、系统性硬化症以及非酒精性脂肪肝炎(NASH)相关肝纤维化。预计NASH相关肝纤维化的增加的发病率与2型糖尿病以及肥胖的发病率直接相似。

尤其，放射性肺纤维化(radiation-induced lung fibrosis：RILF)为在体部立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)后最常见的并发症，是由于成纤维细胞、肌成纤维细胞以及白细胞的积累所致，并由于胶原蛋白等细胞外基质蛋白增加及呼吸障碍而导致威胁生命的非常严重的并发症。对此，虽然已知在放射线治疗时可能会产生放射性肺纤维化的副作用，但对其治疗的研究尚未充分。

另一方面，肝纤维化(liver cirrhosis或hepatic fibrosis)或肝硬化(或肝硬变，liver cirrhosis)属于一种由于肝组织反复损伤及再生而引起肝炎，从肝炎进展为肝纤维化，再从肝纤维化进展为肝硬化的过程中发生的疾病。肝纤维化为随着肝细胞的持续破坏及反复的肝损伤而出现的纤维化现象(liver fibrogenesis)，发生细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的生成增加，但对其的分解相对减少的现象，严重时会进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。肝纤维化一旦进行纤维化，很难恢复到正常的肝，随着进展为肝硬化或肝癌，其死亡率持续增加。肝硬化是指由于慢性炎症，正常肝组织变为再生结节(regenerative nodules；形成小肿块的现象)等纤维化组织而导致肝功能下降。到目前为止，还没有针对这些疾病的具体治疗方法。

本发明人为了开发用于预防或治疗纤维化的组合物而锐意努力的结果，通过在放射线诱导肺纤维化小鼠模型、非酒精性肝纤维化小鼠模型等中确认具有纤维化预防及治疗纤维化效果的复合制剂，从而完成本发明。

发明内容

技术问题

本发明的目的在于，提供一种用于预防或治疗纤维化的药物组合物，包含二甲双胍或其药学上可接受的盐以及Chir99021或其药学上可接受的盐作为有效成分。