[发明专利]源自嗜黏蛋白阿克曼菌的TARS或其片段，及其用途

说明书

本发明涉及源自嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的苏氨酰‑tRNA合成酶(TARS)或其片段作为活性成分用于预防、减轻和治疗炎性疾病的用途。根据本发明的嗜黏蛋白阿克曼菌TARS或其片段促进是抗炎巨噬细胞的M2巨噬细胞的分化，以扩增巨噬细胞，从而增加作为抗炎细胞因子的IL‑10的分泌，导致B细胞的增殖，以获得抗炎作用，并且因此验证了不仅显示出减轻炎性疾病的作用而且还显示出减轻伴随炎症的免疫疾病、传染病和代谢性疾病的作用，并且在炎性肠病(IBD)的预防或治疗中具有卓越的效果。

技术领域

本发明涉及包含源自嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的苏氨酰-tRNA合成酶(TARS)或其片段作为活性成分用于预防、减轻和治疗炎性疾病的用途。

背景技术

Toll样受体(TLR)是在人体先天性免疫中具有重要作用的细胞膜受体，通过识别源自微生物的病原体相关分子模式(PAMP)，并通过适体蛋白激活细胞信号，从而诱导炎性或抗炎症性免疫反应。TLR在各种物种和各种细胞中表达，并且已知在人体中表达10种TLR。在这些中，TLR2通过与TLR1、TLR6、TLR10形成杂二聚体来执行功能。这些主要识别病原体的细胞壁组分(脂蛋白、脂质酸、酵母聚糖等)。TLR2识别配体时，通过骨髓分化初级响应基因88(MyD88)和MyD88适体样(MAL)/Toll/含白介素-1受体结构域-适体蛋白(TIRAP)-依赖性信号激活炎性转录因子，如激活的B细胞的核因子k轻链增强子(NF-kB)和激活蛋白1(AP-1)，并且通过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号诱导抗炎性细胞因子的产生。此外，已知TLR2在调节巨噬细胞分化中具有重要作用。

巨噬细胞响应病原体或由细胞凋亡及坏死引起的有害刺激来引发炎症反应。巨噬细胞通过TLR和细胞因子受体的下游信号来激活。激活的巨噬细胞通过转录和表观遗传变化引起炎性细胞因子和趋化因子的产生、细胞迁移和有害物质的去除。在炎症后期阶段，巨噬细胞有助于阻止引起组织损伤的持续炎症反应，并消除炎症。

根据胞内微环境，巨噬细胞分为功能性表型M1和M2巨噬细胞，其中M1巨噬细胞通过干扰素-γ、脂多糖(LPS)、炎性细胞因子等促进极化，而M2巨噬细胞通过白介素(IL)-4、IL-13细胞因子等促进极化。M1巨噬细胞主要分泌炎性细胞因子和趋化因子，如IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子(TNF)-α，而M2巨噬细胞分泌抗炎细胞因子，如精氨酸酶-I、IL-10和转化生长因子(TGF)-β，以减少炎症并抑制免疫反应。特别地，已知由M2巨噬细胞分泌的IL-10是在抑制炎症反应中非常重要的细胞因子，并且还报道IL-10增加B细胞的增殖和活力。众所周知，B细胞通过生成抗体在免疫反应调节中具有核心作用，并且在之前的研究中，报道了B细胞与调节T细胞一起对在炎性肠病(IBD)中抑制炎症反应是必要的(LWang等，T regulatorycells and B cells cooperate to form a regulatory loop that maintains guthomeostasis and suppresses dextran sulfate sodium-induced colitis，MucosalImmunol.2015，8(6)：1297-312)。

氨酰基-tRNA合成酶(AARS)是在蛋白质合成的早期阶段将氨基酸连接到转运RNA(tRNA)的酶。已知从细胞分泌一些源自人的AARS蛋白来执行各种功能。通常，已知在特定环境中，人酪氨酰-tRNA合成酶(YARS)从细胞分泌作为细胞因子来执行功能，而人赖氨酰-tRNA合成酶(KARS)刺激免疫细胞来促进炎症反应。特别地，已经报道了从细胞分泌时，人苏氨酰-tRNA合成酶(TARS)通过炎症信号来诱导血管生成，并在胰腺癌细胞中增加粘蛋白1(MUC1)的合成，粘蛋白1是粘蛋白的主要蛋白质之一，含有大量苏氨酸。此外，还报道了TARS作为脊椎动物特异性蛋白合成起始复合物的关键组分，所述复合物是从无脊椎动物进化到脊椎动物的过程中血管、神经系统等发育必需基因的蛋白质合成所需的。

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