[发明专利]致癌CHD1L的具有抗结肠直肠癌的临床前活性的小分子抑制剂

权利要求书

1.一种治疗TCF转录驱动的癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用对CHD1L的抑制或对异常TCF转录的抑制有效的量的CHD1L抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述CHD1L抑制剂是式I的化合物、盐或溶剂化物：

或其盐、或其溶剂化物，

其中，

B环是具有一个、两个或三个5元或6元环的杂芳环或环体系，其中的任何两个或三个环可以是稠环，其中所述环是碳环、杂环、芳环或杂芳环，并且至少一个所述环是杂芳基；

在所述B环中，每个X独立地选自N或CH，且至少一个X是N；

R_P是伯胺或仲胺基团[-N(R₂)(R₃)]或-(M)_x-P基团，其中P是-N(R₂)(R₃)或芳基或杂芳基基团，其中x是0或1，表示不存在或存在M，且M是任选取代的连接基团-(CH₂)_n-或-N(R)(CH₂)_n-，其中每个n独立地是1-6(包括端值)的整数；

Y是选自由-O-、-S-、-N(R₁)-、-CON(R₁)-、-N(R₁)CO-、-SO₂N(R₁)-或-N(R₁)SO₂-组成的组的二价原子或基团；

L₁是任选的1至4个碳的连接基团，其任选地被取代，并且是饱和的或包含双键(其可以是顺式或反式)，其中x是0或1，表示不存在或存在L₁；

A环是具有一个、两个或三个环的碳环或杂环或环体系，其中的两个或三个环可以稠合，每个环具有3-10个碳原子和任选的1-6个杂原子，并且其中每个环任选地是饱和的、不饱和的或芳族的；

Z是含有至少一个被R′基团取代的氮的二价基团，

其中在实施方案中，Z是选自以下的二价基团：–N(R′)-、–CON(R′)-、–N(R′)CO-、–CSN(R′)-、–N(R′)CS-、-N(R′)CON(R′)-、–SO₂N(R′)-、–N(R′)SO₂-、-CH(CF₃)N(R′)-、-N(R′)CH(CF₃)-、-N(R′)CH₂CON(R′)CH₂-、-N(R′)COCH₂N(R′)CH₂-、

或所述二价Z基团包含具有至少一个氮环成员的5元或6元杂环，例如，

L₂是任选的1至4个碳的连接基团，其任选地被取代，并且是饱和的或包含双键(其可以是顺式或反式)，其中z是0或1，表示不存在或存在L₁；

R选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代；

每个R’独立地选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代；

R₁选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代；

R₂和R₃独立地选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代，或

R₂和R₃与它们所连接的N一起形成任选取代的5-10元杂环，该5-10元杂环为饱和的环、部分不饱和的环、或芳环；

R_A和R_B分别代表所示A和B环或环体系上的氢或1-10个非氢取代基，其中R_A和R_B取代基独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单取代或双取代的氨基(-NR_CR_D)、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷氧基、酰基、卤代烷基、-COOR_C、-OCOR_C、-CONR_CR_D、-OCONR_CR_D、-NR_CCOR_D、-SR_C、-SOR_C、-SO₂R_C和-SO₂NR_CR_D，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷氧基和酰基任选地被取代；

每个R_C和R_D选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每个基团任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的烷基、或杂环基取代的烷基取代；以及

R_H是任选取代的芳基或杂芳基基团；

其中，任选取代包括用一个或多个卤素、硝基、氰基、氨基、单-或二-C1-C3烷基取代的氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6-环烯基、C1-C3卤代烷基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基、C1-C3烷氧基、C1-C6酰基、-COOR_E、-OCOR_E、-CONR_ER_F、-OCONR_ER_D、-NR_ECOR_F、-SR_E、-SOR_E、-SO₂R_E和-SO₂NR_ER_F取代，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷氧基和酰基任选地被取代，以及

每个R_E和R_F选自氢、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C3卤代烷基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基、C1-C3烷氧基、C1-C6酰基，其中的每个基团任选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、氨基、单-或二-C1-C3烷基取代的氨基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6-环烯基、C1-C3卤代烷基、C6-C12芳基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基、C1-C3烷氧基和C1-C6酰基取代。