[发明专利]半乳凝素-3抑制剂

说明书

本公开内容涉及抑制Gal‑3的式(I)化合物，并且包括可药用盐、包含这类化合物的组合物以及使用和制备这类化合物和组合物的方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2020年5月28日提交的美国临时申请No.63/030,968的优先权权益；该临时申请的内容通过引用整体并入本文。

发明背景

半乳凝素-3(Gal-3)是一种约30KDa的β-半乳糖苷结合凝集素(Cell 76：597-598)，其参与调节炎性和纤维化过程。(Immunological Reviews 230：160-171)。在不受控的炎症和促纤维化情况中，Gal-3促进成纤维细胞增殖和转化并介导胶原蛋白的产生(Circulation 110:3121-3128)。

Gal-3定位于多种细胞部位，例如细胞质、细胞核和细胞表面。Gal-3也由各种细胞类型、主要是巨噬细胞和单核细胞分泌进入血流(J Pharmacol Exp Ther351:336–343)。文献中有多条证据支持Gal-3参与多个器官的纤维化过程的发展，例如肺(AmJ.Respir.Crit.Care Med.185：537-546)、肝脏(PNAS 103:5060-5065)和肾脏(Am.J.Pathol.172:288-298)。Gal-3还已经被确定为心力衰竭的生物标志物，表明Gal-3的调节在治疗心力衰竭方面具有潜在用途(Curr.Heart Fail.Rep.7:1-8)。Gal-3的调节可用于治疗癌症，因为Gal-3参与在血管生成、细胞凋亡和转移途径中起关键作用的细胞生长和分化(Galectin-3C:Human Lectin for Treatment of Cancer.ACS Symposium Series,Vol.1115.第12章,195–23)。最近，Gal-3抑制剂已经被证明在联合免疫疗法中使用时具有积极作用(Galectin Therapeutics.Press Release,2017年2月7日)。

一些公开和专利申请记载了Gal-3的合成抑制剂，它们被探索用作抗纤维化剂。这些途径的最近实例有WO2005113568、WO2005113569、WO2014067986、WO2017080973、WO2016120403、US20140099319、WO2018209255,WO2019067702、WO2019/075045和WO2019/241461。

本公开内容涉及合并了结合Gal-3的部分和E3遍在蛋白质连接酶结合部分的双功能化合物以及它们的使用方法。该双功能化合物可用作Gal-3的降解剂/或抑制剂。

发明描述

本公开内容涉及抑制Gal-3的本发明的化合物，并且包括可药用盐、包含这类化合物的组合物以及使用和制备这类化合物和组合物的方法。

在第一方面，本发明特别提供了式(I)化合物：

或其可药用盐，其中：

Ar¹独立地是Ar²独立地是苯基或萘基；和其中各个环部分被1至5个选自如下的取代基取代：

氰基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；

Ar³独立地是苯基、吡啶基、喹诺酮、异喹啉或苯并噻唑基，其中各个环部分被0至3个选自氰基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基的取代基取代；

R¹和R^1a独立地是H或C_1-4烷基；