[发明专利]胶原蛋白1翻译抑制剂及其使用方法在审
| 申请号： | 202180041881.X | 申请日： | 2021-06-09 |
| 公开（公告）号： | CN115916776A | 公开（公告）日： | 2023-04-04 |
| 发明（设计）人： | 大卫·威廉·谢泼德;詹森·保罗·蒂尔尼;阿维亚德·曼达比;沃尔夫冈·施密特;斯特凡诺·莱万托;朱莉·尼科尔·汉布林;理查德·詹姆斯·布尔;艾里斯·阿尔罗伊;维萨姆·曼苏尔;莫蒂·科勒普菲什;王尧德;李海唐 | 申请（专利权）人： | 艾尼莫生物科技公司 |
| 主分类号： | C07D417/00 | 分类号： | C07D417/00;C07D263/30;C07D277/44;C07D487/00;C07D471/00;A61K31/42 |
| 代理公司： | 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 | 代理人： | 高瑜;郑霞 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 胶原 蛋白 翻译 抑制剂 及其 使用方法 | ||
1.一种由式I的结构表示的化合物：
其中
A环和B环各自独立地是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，A：苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪或吡嗪；B：苯基、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、吲唑)或单一或稠合的C3-C10环烷基(例如，A：吡咯烷-2-酮、B：双环[1.1.1]戊基、环丁基、环己基、环戊基)或单一或稠合的C3-C10杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮)；
R1是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
R2是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R3是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；
R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；
或者R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族(例如，环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R5是H；R20；F；Cl；Br；I；CF3；-C(O)Ph；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的苄基；
Q1是NH、S或O；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O或SO2；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与3之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
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