[发明专利]利用高纯度四西坦(DOTA)制取钆特酸葡甲胺的方法及其在制备可注射盖仑制剂中的应用

权利要求书

1.一种制取四西坦的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)通过下列反应制取四西坦：

其中X为卤素，Y选自氢或碱元素，碱基选自氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，pH值保持在7-8.5之间，反应温度保持在70-100℃之间，并且通过将pH值降至3以下，使所制取的四西坦结晶获得四西坦粗品；

(b)纯化在前述步骤中所获得的结晶四西坦粗品，至少包括一次电渗析；

(c)通过喷雾干燥分离在前述步骤中所获得的产物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述X为氯，所述Y为钠。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述碱基为氢氧化钠。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应的pH值保持在8和/或温度保持在80℃。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述步骤(a)中的所述结晶中的pH值小于2。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述步骤(a)中的所述结晶中的pH值小于1。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述电渗析中采用阳离子膜、阴离子膜、双极膜，或它们的组合。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述纯化步骤(b)中进行两次连续电渗析。

9.根据权利要求8所述的方法，其中通过使用以下物质进行所述两次电渗析的第一次：

-阳离子膜、阴离子膜和双极膜的组合或

-阳离子膜和阴离子膜的组合，其中所述阴离子膜优选地为单选择性膜。

10.根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中通过使用以下物质进行所述两次电渗析的第二次：

-阳离子膜、阴离子膜和双极膜的组合或

-阳离子膜和双极膜的组合。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述两次电渗析中的pH值都保持在2-6之间。

12.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述纯化步骤(b)中在进行所述电渗析之前先进行恒定体积的纳滤。

13.根据权利要求12所述的方法，其中通过使用以下物质进行所述电渗析：

-阳离子膜、阴离子膜和双极膜的组合或

-阳离子膜和阴离子膜的组合，其中所述阴离子膜优选地为单选择性膜或

-阳离子膜和双极膜的组合。

14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法，其中所述纳滤期间的pH值保持在2-8之间。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述纳滤期间的pH值保持在3-5之间。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述纳滤期间的pH值保持在4。

17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述电渗析期间的pH值保持在2-5之间。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述电渗析期间的pH值保持在4。

19.利用根据权利要求1至18中任一项所述的方法制取的四西坦，其特征在于：碱元素(优选地为钠)的最大残留量为500ppm(0.05％)，卤化物(优选地为氯化物)的最大残留量为500ppm(0.05％)，溶剂和挥发性物质的最大残留量低于检出限。