[发明专利]二羧酸和三羧酸脂肪酸在预防生物膜形成中的用途

说明书

本发明涉及具有15至23个碳原子的链长的二羧酸或三羧酸(诸如松蕈酸)在预防非生物表面上细菌的生物膜的形成、减少非生物表面上细菌的生物膜的形成或延迟非生物表面上细菌的生物膜的形成中的体外用途。

发明领域

本发明涉及生物膜的预防和处理。

发明背景

细菌通常生活在由自产基质(通常称为生物膜)包封的密集群落中。这些生物膜对抗生素、消毒剂和机械清除具有高度耐受性，导致慢性感染或污染[Costerton等人(1999)Science 284,1318-1322；Fux等人(2005)Trends in microbiology 13,34-40；Hall-Stoodley和Stoodley(2009)Cellular microbiology 11,1034-1043]。生物膜的高度耐受性和持久性质在包括药物、食品工业和农业的多种领域中引起巨大问题[Galié等人(2018)Frontiers in microbiology 9,898-898；Velmourougane等人(2017)Journal of BasicMicrobiology 57,548-573；Koo等人(2017)Nature reviews.Microbiology 15,740-755]。目前完全预防或去除生物膜的策略的失败引起对新的生物膜抑制剂的强烈需求。由于尚未建立的生物膜的低渗透性(permeability)，阻断初始粘附的预防策略似乎是最有前景的[Roy等人(2018)Virulence 9,522-554]。

在食品和饲料工业中特别成问题的一种生物膜形成病原体是沙门氏菌(Salmonella)。全球每年有大约9400万沙门氏菌病例，导致155 000人死亡[Roy等人(2018)Virulence 9,522-554]。估计这些病例中多于85％是食源性的，使沙门氏菌成为细菌性食源性疾病爆发的最常见原因。在2017年，欧洲食品安全机构报告了超过90 000例由于沙门氏菌引起的病例，造成156人死亡[EFSA(2018)EFSA Journal 2018；16(12),5500]。

在对新的抗生物膜化合物的持续筛选中，我们确定了作为有效的沙门氏菌生物膜抑制剂的松蕈酸。松蕈酸或2-羟基十九烷-1,2,3-三甲酸是由某些真菌天然产生的脂肪酸。其被报道为诱导线粒体通透性的线粒体腺嘌呤核苷酸交换反应的抑制剂[García等人(2005)Mitochondrion 5,272-281]。在历史上，该化合物已经被用作止汗剂以对症治疗结核病患者的极度出汗[García等人(2005)Mitochondrion 5,272-281]。另外，在高剂量下，松蕈酸可以抑制低等动物中的神经、呼吸和循环系统。因此，松蕈酸也已经在动物实验中被用作代谢抑制剂[Freedland和Newton(1981)Methods Enzymol.72,497-506]。

Celleno等人(2019)G Ital Dermatol Venereol.154,338-341描述了松蕈酸作为多汗症的止汗剂的用途。

发明内容

本发明表明，松蕈酸当以预防性方式使用时显著抑制沙门氏菌生物膜形成：其通过下调鞭毛旋转基因和抑制泳动能力(swimming motility)而显著减少粘附至非生物表面的细菌的数目和生物质的量。重要地，生物膜形成的减少使得用过氧化氢(食品工业中常用的消毒剂)可以更有效的处理。

可以将松蕈酸或其他二羧酸和三羧酸作为抗生物膜剂包括在涂料以及清洁剂中，或者可以将其添加在液体回路(liquid circuit)中。

本发明还涉及松蕈酸或其他二羧酸和三羧酸在抑制混合物种群落的生物膜形成中的用途。

本发明还涉及松蕈酸或其他二羧酸和三羧酸在削弱混合物种生物膜群落和降低对抗微生物剂的耐受性中的用途。

在以下陈述中进一步概括本发明：