[发明专利]用于治疗病毒感染的化合物

说明书

本发明包括ATM抑制剂，其用于单独或与一种或多种另外的治疗剂组合地治疗冠状病毒感染，包括COVID‑19。

技术领域

本发明提供ATM (共济失调毛细血管扩张突变)抑制剂在治疗冠状病毒感染，包括诸如COVID-19的SARS-CoV感染中的用途。

背景技术

 ATM抑制剂

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ATM (共济失调毛细血管扩张突变激酶)属于PIKK激酶家族，其催化结构域与磷酸肌醇-3激酶(PI3激酶，PI3K)同源。这些激酶参与了多种关键的细胞功能，诸如细胞生长、细胞增殖、迁移、分化、存活和细胞粘附。特别是，这些激酶通过激活细胞周期停滞和DNA修复程序(DDR：DNA损伤应答)对DNA损伤作出反应。ATM是ATM基因的产物，并在修复DNA双链损伤(DSB：双链断裂)中发挥关键作用。这种类型的双链损伤是特别具有细胞毒性的。目前正在开发用于治疗癌症的ATM抑制剂，特别是与放疗组合或与其他抗癌剂组合。

冠状病毒

冠状病毒(CoV)为套式病毒目( Nidovirales)冠状病毒科( Coronaviridae)中正义单链RNA (ssRNA)病毒。存在四种冠状病毒亚型，即α、β、γ和δ，其中α冠状病毒( Alphacoronavirus)和β冠状病毒( Betacoronavirus)主要感染哺乳动物，包括人类。在过去二十年中，已出现三种从非人类哺乳动物宿主跳出来感染人类的重要新型冠状病毒：出现于2002年的严重急性呼吸综合征(SARS-CoV-1)，出现于2012年的中东呼吸综合征(MERS-CoV)和出现于2019年末的COVID-19 (SARS-CoV-2)。到2020年6月中，已知超过七百八十万人已感染，以及超过432,000人已死亡。这两个数字都很可能代表了对该疾病所造成的破坏的显著低估。

 COVID-19

SARS-CoV-2与SARS-CoV-1非常相似，SARS-CoV-1为2002年3月的SARS流行病的病原体(Fung等人，Annu. Rev. Microbiol. 2019. 73:529–57)。在大约15%的感染SARS-CoV-2的患者中报道了重度疾病，所述患者中三分之一进展为危重疾病(例如呼吸衰竭、休克或多器官功能障碍(Siddiqi等人；J. Heart和Lung Trans. (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.healun.2020.03.012；Zhou等人，Lancet 2020; 395: 1054–62.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3)。充分理解由SARS-CoV-2引发的病毒发病原因和免疫应答的机制对合理设计抗病毒治疗和支持性护理之外的治疗干预将为极其重要的。关于COVID-19影响患COVID-19的人健康的各种方式，仍有许多正在被发现。