[发明专利]CDK抑制剂

说明书

本发明提供了一种可用于治疗癌症的由以下结构式：(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年5月5日提交的国际专利申请第PCT/CN2020/088585号的优先权的权益。前述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是蛋白激酶家族，最初因其在调节细胞周期中的作用而被发现。从那以后，细胞周期蛋白依赖性激酶被鉴定在调节如转录、mRNA加工和神经细胞的分化等许多其它生物功能方面发挥作用。

CDK是分子量介于约34-40kDa之间的相对较小的蛋白质。CDK仅含有激酶结构域，并且在不与一类称为细胞周期蛋白的调节蛋白复合时基本上是无活性的。CDK水平在整个细胞周期中保持相对恒定，并且大多数调节是在翻译后的，最突出的是通过与细胞周期蛋白结合。

像所有激酶一样，CDK的活性位点或ATP结合位点是小的氨基末端叶与较大的羧基末端叶之间的裂缝。人CDK2的结构表明CDK具有可以通过细胞周期蛋白结合进行调节的经修饰的ATP结合位点。CDK活化激酶(CAK)在T环上的Thr 161处的磷酸化增加了复合物的活性。在没有细胞周期蛋白的情况下，称为活化环或T环的灵活环会阻断裂隙，并且几个关键氨基酸残基的位置对于ATP结合不是最佳的。在有细胞周期蛋白的情况下，两个α螺旋会改变位置以允许ATP结合。所述螺旋中的一个螺旋，即刚好在一级序列中的T环之前的L12螺旋变成β链，并且帮助重新排列T环，因此它不再阻断活性位点。另一个称为PSTAIRE螺旋的α螺旋会重新排列，并且帮助改变活性位点中关键氨基酸残基的位置。

因此，只有细胞周期蛋白-CDK复合物具有活性激酶活性，并且大多数已知的细胞周期蛋白-CDK复合物通过细胞周期调节进程。CDK在所有已知的真核生物中无处不在，并且CDK在细胞周期中的调节功能在进化上是保守的。例如，当酵母细胞的CDK基因被人同源基因取代时，酵母细胞可以正常增殖。CDK通过在某些特定的丝氨酸和苏氨酸残基以及[S/T]PX[K/R]的共有序列上磷酸化其底物来发挥其调节功能，其中S/T是用于磷酸化的靶Ser或Thr，P是脯氨酸，X是任何氨基酸，K是赖氨酸，并且R是精氨酸。

在动物细胞中，有至少九种不同的CDK，其中四种(CDK1、2、3和4)直接参与细胞周期调节。在哺乳动物细胞中，CDK1和其结合伙伴细胞周期蛋白A2和B1可以单独驱动细胞周期。早期细胞周期阶段的细胞周期蛋白-CDK复合物可以帮助在后期阶段活化细胞周期蛋白-CDK复合物。

相同的CDK可能与不同的细胞周期蛋白形成复合物以调节细胞周期的不同阶段。例如，CDK2可以与细胞周期蛋白D或E形成复合物以调节G1阶段；与细胞周期蛋白A或E形成复合物以调节S阶段；并且与细胞周期蛋白A形成复合物以调节G2阶段。同时，CDK4和CDK6可以与细胞周期蛋白D1、D2和D3形成复合物。

高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合是通过细胞周期的G1(生长)阶段与S(DNA复制)阶段之间的限制点R转变的关键调节剂。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化发挥其作用。一旦磷酸化，pRb就失去了对促进进入S阶段的基因转录的抑制作用。

相比之下，内源性蛋白质调节剂p16^INK4或小分子抑制剂对CDK4/6激酶活性的特异性抑制导致低磷酸化pRb和细胞在G1限制点处停滞。作为调节G1限制点的主要机制，这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中发生改变，因此在这些肿瘤中抑制CDK4/CDK6通过阻止细胞分裂具有治疗益处。

仍然需要提供可以用于治疗如癌症等细胞增殖性病症的CDK4/6抑制剂。

发明内容

本文描述了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK2、CDK4和/或CDK6活性的化合物和其药学上可接受的盐或立体异构体。