[发明专利]通过抑制白介素-6、TNF-α和其他细胞因子以及通过减少C-反应蛋白来预防和抑制COVID-19发病率和死亡率的方法和化合物

说明书

本申请提供了通过抑制白介素‑6、TNF‑α和其他细胞因子以及通过减少C‑反应蛋白来预防和抑制COVID‑19发病率和死亡率的方法和化合物。例如，对患有COVID‑19并发ARDS的患者的分析显示高度活化的细胞毒性T细胞，由免疫系统的过度活化引起。白介素‑6(IL‑6)、TNF‑α和其他细胞因子的显著激增被认为是这种增强的T细胞活性的介质，并且是对患者危险或致命的失控炎症。被称为BV‑4051和Artovid‑20的示例口服制剂提供了由COVID‑19引起的这些病症的预防和治疗。示例制剂包含植物提取物，其增强人免疫系统并靶向SARS‑CoV‑2病毒在其各种毒株中的有害作用。

相关申请

本非临时专利申请要求Chitre等人于2020年5月3日提交的美国临时专利申请号63/019,412的优先权的权益，并且其全部内容在此通过引用并入。

背景技术

迄今为止，COVID-19疾病仅影响了相对较小百分比的全球人口，其影响的严重程度在各个国家之间差异很大。据估计，在撰写本文的未来几个月内，超过55％的世界人口会是COVID-19疾病阳性。高达75％的阳性病例可以是无症状的，而无症状的携带者继续传播病毒。在大多数情况下，COVID-19疾病的体征和症状为轻度至中度并消散。然而，在易受攻击的人群中，这种疾病表现为无法抵抗的和潜在致命的病况。除了高龄之外，由于各种原因，诸如高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、肥胖、癌症和免疫抑制的易感病况导致疾病强度增加，预后差。COVID-19疾病似乎会产生失控的炎症，直接破坏参与气体交换的肺细胞及其受损的再生能力，并加速那些严重受影响的肺部瘢痕形成。

已经开发了一些针对COVID-19疾病的疫苗，但是必须在超低温度下储存，例如在-80℃和-60℃之间储存。这些疫苗的常见副作用是发冷、头痛、疼痛、疲劳和/或注射部位的红肿，但是很少发现疫苗会引发过敏性反应。CDC建议在施用疫苗后15-30分钟的等待时间进行监测。随着病毒在被感染人群中不断突变成新的毒株，疫苗的长期功效目前未知。

除了疫苗之外，美国FDA目前已经颁发了瑞德西韦(Remdesivir，一种广谱抗病毒药物)的紧急使用授权(Gilead Sciences，Foster City，CA)。恢复期血浆疗法也被有条件地批准用于治疗一些Covid-19患者。

证据表明，由于过度炎症、缺氧、制动和弥散性血管内凝血，感染COVID-19疾病可使个体易于发生静脉和动脉血栓栓塞。据估计，高达31％的患者会发生这种情况，因此通过给予适当的预防和防范性治疗来预防这些情况是重要的。

对患有COVID-19疾病并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者的尸检分析显示，由于免疫系统的过度激活，细胞毒性T细胞高度活化。白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和其他细胞因子的显著激增被认为是这种增强的T细胞活性的介质。

附图说明

图1是制备示例BV-4051制剂的批量约220000片的示例过程的图。

图2是白介素-6水平的图，作为疾病修饰活性的直接读数指标来测量。

图3是图2的白介素-6水平在32周时的图。

图4是在用示例BV-4051制剂治疗类风湿性关节炎期间，在第16周时类风湿性因子(RF)效价降低的图。

图5-6是在用示例BV-4051制剂治疗类风湿性关节炎期间，在第16周时ESR水平和CRP水平降低的图。

图7是在施用示例BV-4051制剂期间来自脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞的TNF-α水平降低的图。

图8是在Covid-19患者中中和Covid-19疾病特异性促炎细胞因子的示例方法的流程图。