[发明专利]GHRH类似物的低剂量药物组合物及其用途

说明书

描述了包含GHRH分子或其可药用盐的药物组合物以及其用途和用于制备该药物组合物的套盒。在一个实施方案中，GHRH分子或其可药用盐是反式‑3‑己烯酰基‑GHRH_(1‑44)‑NH₂或其可药用盐。在一个实施方案中，描述了包含约1.23至约1.32mg的浓度为约7.5mg/mL或更高的GHRH分子、例如反式‑3‑己烯酰基‑GHRH_(1‑44)‑NH₂的药物组合物以及其用途和用于制备该药物组合物的套盒。还描述了该药物组合物用于获得与给受治疗者施用2mg的浓度为1mg/mL的反式‑3‑己烯酰基‑GHRH_(1‑44)‑NH₂生物等效的例如反式‑3‑己烯酰基‑GHRH_(1‑44)‑NH₂的血浆水平的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年7月5日提交的美国临时专利申请No.63/048,167的权益，该文献全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请包含名为G11718_409_SeqList.txt的计算机可读形式的序列表，其创建于2021年6月29日，大小为约5KB。该计算机可读形式的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

概括而言，本公开内容涉及生长激素(GH)促分泌素领域，更特别涉及生长激素释放激素(GHRH)类似物如替莫瑞林(tesamorelin)的制剂及其施用方法。

背景技术

替莫瑞林(反式-3-己烯酰基-GHRH_(1-44)-NH₂,图1)是下丘脑肽GHRH的一种稳定的合成肽类似物，被指示用于减少患有脂肪营养不良的HIV感染患者中过量的腹部脂肪。其通过作用于垂体促生长激素细胞以刺激合成代谢和脂肪分解的内源性GH的合成和脉冲释放来介导其作用。替莫瑞林通过与垂体促生长激素细胞上的GHRHr结合并作为其激动剂来发挥其治疗作用；触发释放的GH又作用于多种靶细胞，包括软骨细胞、成骨细胞、肌细胞、肝细胞和脂肪细胞，产生大量主要由肝脏和外周组织中产生的胰岛素样生长因子1(IGF-1)介导的药效动力学效应。

用于减少患有脂肪营养不良的HIV感染患者中过量的腹部脂肪的替莫瑞林的批准日剂量为2mg，通过将2mL的1mg/mL替莫瑞林溶液皮下注射到腹部皮肤中来施用。目前其以两个小瓶提供给患者，每个小瓶包含1mg冻干替莫瑞林。患者必须使用具有第一个混合针的注射器将第一个小瓶中的冻干替莫瑞林用2.2mL无菌水重新混悬，从第一个小瓶收集制备的替莫瑞林溶液，更换针，用第二个混合针将制备的替莫瑞林溶液加入到第二个小瓶中，从第二个小瓶中收集制备的替莫瑞林溶液，用注射针更换第二个混合针，皮下注射2mL制备的替莫瑞林溶液。这种用于制备可注射替莫瑞林溶液的相对复杂的方法对于患者不是非常方便，并且增加了替莫瑞林溶液的错误、污染和不当操作的风险。此外，必须皮下注射以给患者提供适宜的血浆替莫瑞林水平的溶液体积相对大(2ml)，这可能伴有注射部位的疼痛(Usach等人，Adv Ther(2019)36:2986-2996)。此外，对于患者更方便的是具有例如含有用于治疗的剂量的单个小瓶，或甚至是含有多个治疗剂量的多剂量小瓶(例如，用于数天的治疗)。

因此，需要更简单和方便的替莫瑞林施用方法。

本说明书参考了大量文献，这些文献的全部内容通过引用并入本文。

公开内容简述

概括而言，本公开内容涉及生长激素释放激素(GHRH)类似物如替莫瑞林的制剂及其施用方法。

在一个方面，本公开内容提供了包含GHRH分子或其可药用盐(例如反式-3-己烯酰基-GHRH_(1-44)-NH₂或其可药用盐)和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。

在各个方面和实施方案中，本公开内容还提供了以下项目：