[发明专利]药物剂型的拉曼分析

说明书

公开了用于如药物剂型等样品(12)的拉曼光谱分析的方法和设备(10)。传递光学器件(16)用于将探测光传递到样品上的传递区域(13)，并且收集光学器件(20)用于从样品上与传递区域隔开的收集区域(17)收集散射通过样品之后的探测光。在所收集的光中测量多个目标拉曼光谱特征中的每一个，并且确定在散射通过样品期间产生的所收集的光的光谱失真。随后使用目标拉曼光谱特征结合所确定的光谱失真来量化样品的性质，从而针对光谱失真对所量化的性质进行补充。

本发明涉及用于对样品进行拉曼光谱分析的设备和方法，所述样品例如药物剂型，包括口服固体剂型，例如片剂或胶囊。例如，可以在透射配置中使用拉曼光谱法分析此类剂型或其他样品。

背景技术

在各种情况(比如生产线取样)下，期望或需要测试药物剂型以检查是否符合特定的规格。这种规格可以定义一种或多种活性药物成分(API)的绝对或相对含量的较窄可接受范围，以及剂型的其他方面，比如形状、大小、以及其他化学组分的含量和性质。

确定这种含量和化学性质的一种方式是将每种样品剂型分别磨成粉末，溶解在溶剂中，并引入液相色谱仪、质谱仪或类似装置中。然而，当需要单独地测试大量剂型时，此过程可能会是缓慢且难以有效自动化的。通过这种分析过程来准确地跟踪每种剂型样品的特征性会有困难，并且原始剂型的物理性质和识别标记会在实施过程中丢失。

例如在PCT/SE96/01637和WO2007/113566中描述了用于定量分析的药物剂型的光谱测试。剂型可采用片剂、胶囊和其他配方的形式。然而，以一致的方式对多个类似的这种样品进行这种光谱测试可能是具有挑战性的，即使表面上相同的样品有时也会给出足够不同、值得关注的结果。

本发明旨在解决相关现有技术的问题和局限性。

发明内容

发明人已经注意到，样品的拉曼光谱测试，特别是在透射和空间偏移几何形状中，涉及混浊介质中的长光子传播距离。这种传播距离的结果是由于样品的近红外吸收而导致的信号的显著衰减。这引起拉曼信号在整个光谱上的不均匀失真，取决于吸收光谱轮廓(通常为红外吸收光谱轮廓)的细节和通过样品传播的长度，不同的拉曼波段有不同程度的失真。以类似方式，拉曼光谱的不同部分可以是不同程度的光子漫散射的对象，因为漫散射系数也可以随着波长而变化。这也导致拉曼光谱中不同程度的拉曼带失真，其同样取决于传播路径长度。

因此，比如药物剂型等样品的性质的量化准确性可能会受到负面影响，其中量化的性质变得与比如样品厚度、构成样品的颗粒的尺寸、样品的致密性、水分含量等不需要的参数相关。因此，本发明提出了测量由于光吸收和漫散射随波长的变化而引起的所收集的光中的光谱失真，并在样品性质的量化中校正这种失真，这种量化通常使用量化模型来进行。

更具体地，这种校正可以用于使所测量的拉曼光谱特征(比如特定拉曼光谱峰的幅值等)中由于吸收和漫散射引起的光谱失真水平与用于确定或训练量化模型的相应拉曼光谱特征中存在的水平相同。

因此，本发明提供了在量化样品的一种或多种性质时对来自样品的拉曼光谱数据(以下称为目标拉曼光谱特征)中由于吸收(通常为近红外吸收)和漫散射引起的光谱失真进行补偿的方法和设备。这种性质通常可以包括样品中关注成分(比如片剂剂型中的活性药物成分等)相对于样品中存在的一种或多种其他成分的相对浓度。

光谱失真可以根据参考光谱数据(以下称为参考光谱特征)来确定，该参考光谱数据可在测量拉曼光谱数据的同时或者在测量拉曼光谱数据之前或之后稍有区别的时间进行测量，但优选不移动样品。参考光谱数据可以与拉曼光谱数据重叠，并且可以包括一些或所有相同的拉曼光谱特征、其他拉曼光谱特征、特定波长的荧光测量、和/或由宽带光通过样品的透射而产生的光谱特征。

可以参考在一个或多个校准样品上的相应测量来针对特定样品的拉曼光谱数据中存在的光谱失真进行补偿。这种校准测量可以优选地通过设置探测光通过校准样品的平均路径长度以改变该长度而在这种校准样品上进行。以此方式，在测试样品中观察到的光谱失真可以被有效地拟合到这种校准测量之间的插值。