[发明专利]治疗炎性肠病的方法

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防炎性肠病(IBD)的药物方法、组合物和组合。本发明特别涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用于治疗IBD的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年9月4日提交的PCT/CN2020/113466的优先权权益，出于所有目的将其内容并入本文。

技术领域

本发明涉及治疗炎性肠病(IBD)的方法，以及可用于治疗IBD的组合物和药物。该方法和组合物基于显示式(I)的肾素抑制剂可以减轻IBD的症状和表现的数据。

背景技术

炎性肠病通常是一种慢性疾病，会极大地影响生活质量。IBD包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。虽然对它们还不是很清楚，但通常认为它们涉及粘膜免疫系统的过度或异常激活。目前用于IBD的疗法包括抗炎皮质类固醇、氨基水杨酸盐(例如，美沙拉嗪、巴柳氮、奥沙拉秦)、免疫通路抑制剂(硫唑嘌呤、巯基嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂)等。然而，一些患者对可用的治疗剂没有反应，而一些患者最初对已知的治疗方案有反应，然后就失去了疗效。因此，仍然需要针对IBD的新治疗方式。

最近有报道称，肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活会促进结肠炎。Y.Shi,et al.,Scientific Reports(Nature)6,27552；doi:10.1038/srep27552(2016)。在直肠内滴注2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)后，肝脏过度表达活性肾素的RenTgMK小鼠比野生型对照发展出更严重的结肠炎。超过50％的RenTgMK小鼠死亡，而所有野生型小鼠均恢复。与野生型对照相比，RenTgMK小鼠还表现出更强的粘膜TH17和TH1/TH17反应以及更严重的结肠上皮细胞凋亡。

用阿利吉仑(一种通过腹膜内注射给药的肾素抑制剂)治疗这些RenTgMK小鼠，改善了RenTgMK小鼠中这种诱发的结肠炎，而用肼屈嗪(一种与阿利吉仑类似的降低血压的平滑肌松弛剂)治疗不影响结肠炎，表明利用阿利吉仑治疗的结肠炎缓解与阿利吉仑和肼屈嗪常见的降压作用无关。

阿利吉仑是第一个被批准用于治疗高血压的直接肾素抑制剂。虽然它已被广泛用于该目的，但由于潜在的肾毒性，它对患有糖尿病和肾功能不全的患者构成一些风险。它还具有相对较低的生物利用度，仅为2.5％((阿利吉仑)标签)，并且由于沿着延伸的线性主链存在四个手性中心，因此合成复杂且昂贵。

阿利吉仑：

该Shi研究的作者承认他们的模型系统不一定适用于正常代谢条件，因为使用的转基因试验动物倾向于放大RAS抑制剂的作用。他们指出，这些发现可能并不意味着内源性RAS在“正常情况下”在结肠炎发展中发挥作用。“RenTg小鼠模型基本上是一个‘人工’系统，其放大RAS的作用以用于进行研究。在正常情况下，内源性RAS是否在结肠炎发展中发挥作用需要解决……因此，需要谨慎概括我们关于RAS致结肠炎作用的结论。”Shi，第7-8页。

发明内容

本发明提供了使用式(I)的直接肾素抑制剂的新的IBD治疗方法和组合物。该化合物具有优于阿利吉仑的生物利用度，并且作为肾素抑制剂更有效。本文的数据表明，式(I)化合物可有效治疗使用“正常”(遗传上不倾向于对RAS活性特别敏感)大鼠和小鼠的模型系统的IBD。此外，式(I)化合物已经显示减少来自患有溃疡性结肠炎的人类患者的结肠组织中的炎性细胞因子释放。此外，大鼠数据证明式(I)化合物在口服给药时可有效治疗IBD。

式(I)化合物是肾素抑制剂，但尚不清楚其对IBD的作用是否是由于肾素的抑制，因为本文的数据表明它抑制了一些关键的促炎细胞因子(包括IL-6)的释放；IBD的作用机制尚未探索，可能是多方面的。然而，本发明的方法被认为通过与当前批准的IBD治疗不同的机制起作用，因此它们可以用于当前疗法已经失效的地方，或者它们可以与当前IBD疗法联合以为患有IBD的患者提供新的且更有效的治疗。