[发明专利]通过EGFR抑制剂与E3连接酶配体的缀合降解(EGFR)和使用方法在审
| 申请号： | 202180055215.1 | 申请日： | 2021-07-15 |
| 公开（公告）号： | CN116323580A | 公开（公告）日： | 2023-06-23 |
| 发明（设计）人： | 雷柏林;刘华清;韩松哲;王志伟 | 申请（专利权）人： | 百济神州有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/02 | 分类号： | C07D401/02 |
| 代理公司： | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人： | 陈桉 |
| 地址： | 英属开曼群岛大开曼*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 通过 egfr 抑制剂 e3 连接酶 降解 使用方法 | ||
1.一种具有式(I)的化合物：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘化类似物、或其前药，
其中：
R1选自-P(O)R1aR1b、-SO2R1a、-SO2-NR1aR1b或-N(R1a)-SO2R1b；
R1a和R1b各自独立地选自氢、卤素、-C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所述-C1-C8烷基或C3-C8环烷基任选地被至少一个卤素取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-C1-C8烷基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、-CN、-OR2a、-SO2R2a、-SO2NR2aR2b、-C(O)R2a、-CO2R2a、-C(O)NR2aR2b、-NR2aR2b、-NR2aC(O)R2b、-NR2aCO2R2b、或-NR2aSO2R2b；-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R2d取代，或
R2和R3与它们所附接的碳原子一起形成5或6元不饱和的或饱和的环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R2e取代；
R2e在每次出现时独立地是氢、卤素、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)、-OR2a、硫代(＝S)、-SR2a、-CN、-SO2R2a、-SO2NR2aR2b、-C(O)R2a、-CO2R2a、-C(O)NR2aR2b、-NR2aR2b、-NR2aCOR2b、-NR2aCO2R2b或-NR2aSO2R2b；-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R2d取代；
R2a和R2b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C1-C8卤代烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；
R2d在每次出现时独立地是卤素、-OH、-CN、氧代(＝O)、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；
R4选自氢、卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基、-CN、-SO2R4a、-SO2NR4aR4b、-C(O)R4a、-CO2R4a、-C(O)NR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCO2R4b或-NR4aSO2R4b；-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)、-CN、-OR4c、-SO2R4c、-SO2NR4cR4d、-C(O)R4c、-CO2R4c、-C(O)NR4cR4d、-NR4cR4d、-NR4cCOR4d、-NR4cCO2R4d或-NR4cSO2R4d取代；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地是氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；
R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤素、-C1-C8烷基、-NR9aR9b、-OR9a、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代(＝O)或-CN；-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R9c取代；或
两个R12与它们所附接的碳原子一起形成3至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9c取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R9d取代；或
R9c和R9d各自独立地是卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自-CRZ或N；
RZ在每次出现时独立地选自氢、卤素、-C1-C8烷基、-NRZaRZb、-ORZa、-SRZa、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、或CN；-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RZc取代；
RZa和RZb各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基RZd取代；
RZc和RZd各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；
L1选自单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NRL1a-、-C3-C8环亚烷基-、*L1-O-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-O-**L1、*L1-SO2-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-SO2-**L1、*L1-C(O)-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-C(O)-**L1、*L1-NRL1a-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-NRL1a-**L1、*L1-NRL1aC(O)-**L1、*L1-C(O)NRL1a-**L1、-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-、-C2-C8亚炔基-、-[O(CRL1aRL1b)m4]m5-、
其中所述-C3-C8环亚烷基-、*L1-O-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-O-**L1、*L1-SO2-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-SO2-**L1、*L1-C(O)-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-C(O)-**L1、*L1-NRL1a-C1-C8亚烷基-**L1、*L1-C1-C8亚烷基-NRL1a-**L1、-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-、-C2-C8亚炔基-、中的每一个任选地被至少一个RL1c取代；
其中*L1是指附接到部分的位置，并且**L1是指附接到部分的位置；
RL1a和RL1b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基RL1d取代；
所述RL1c和RL1d中的每一个独立地是氧代(＝O)、卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；或
两个RL1c与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基卤素、羟基、-C1-C8烷基取代；
L2选自单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NRL2a-、-C3-C8环亚烷基-、*L2-O-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-O-**L2、*L2-SO2-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-SO2-**L2、*L2-C(O)-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-C(O)-**L2、*L2-NRL2a-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-NRL2a-**L2、*L2-NRL2aC(O)-**L2、*L2-C(O)NRL2a-**L2、-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-、-C2-C8亚炔基-、-[O(CRL2aRL2b)m4]m5-、
其中所述-C3-C8环亚烷基-、*L2-O-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-O-**L2、*L2-SO2-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-SO2-**L2、*L2-C(O)-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-C(O)-**L2、*L2-NRL2a-C1-C8亚烷基-**L2、*L2-C1-C8亚烷基-NRL2a-**L2、-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-、-C2-C8亚炔基-、中的每一个任选地被至少一个取代基RL2c取代；
其中*L2是指附接到部分的位置，并且**L2是指附接到部分的位置；
RL2a和RL2b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基RL2d取代；
所述RL2c和RL2d中的每一个独立地选自氧代(＝O)、卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；或
两个RL2c与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基卤素、羟基、-C1-C8烷基取代；
L3选自单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NRL3a-、-C3-C8环亚烷基-、*L3-O-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-O-**L3、*L3-SO2-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-SO2-**L3、*L3-C(O)-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-C(O)-**L3、*L3-NRL3a-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-NRL3a-**L3、*L3-NRL3aC(O)-**L3、*L3-C(O)NRL3a-**L3、-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-、-C2-C8亚炔基-、-[O(CRL3aRL3b)m4]m5-、
其中所述-C3-C8环亚烷基-、*L3-O-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-O-**L3、*L3-SO2-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-SO2-**L3、*L3-C(O)-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-C(O)-**L3、*L3-NRL3a-C1-C8亚烷基-**L3、*L3-C1-C8亚烷基-NRL3a-**L3、-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-、-C2-C8亚炔基-、中的每一个任选地被至少一个取代基RL3c取代；
其中*L3是指附接到部分的位置，并且**L3是指附接到部分的位置；
RL3a和RL3b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基RL3d取代；
所述RL3c和RL3d中的每一个独立地选自氧代(＝O)、卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；或
两个RL3c与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基卤素、羟基、或-C1-C8烷基取代；
选自
环A选自3至12元环烷基、3至12元杂环基、芳基、或杂芳基；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述每个-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选地被至少一个取代基卤素、-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
X1、X2、X3、X4和X8各自独立地选自-CRa或N；
X5、X6、X7和X9各自独立地选自-NRa-、-O-、-S-和-CRaRb-；
X12和X13各自独立地选自-C(O)-、-NRa-和-O-；
L4、L5和L6各自独立地选自单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
Q1、Q2、Q3、Q4、Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自CRa或N；
Y5选自NRa、O或S；
Q5各自独立地选自-O-、-NRa-、-CRaRb-、-S-或-C(O)-；
P1是单键、-O-、-NRa-、-CRaRb-、-S-、-SO-或-SO2-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、卤素、CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；或
Ra和Rb与它们所附接的碳原子一起形成3至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；
m1是0、1或2；
m2和m3各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
m4和m5各自独立地是0、1、2或3；
n、n1、n2、n3、n4和n5各自独立地是0、1、2或3；并且
n6、n7、n8和n9各自独立地是0、1、2、3或4。
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