[发明专利]使用深度学习评定体外组织样品中的皮肤毒性

说明书

在一个实施方案中，一种方法包括接收与在使用药物化合物的治疗之后的组织样品相关联的查询图像，基于经训练以识别组织样品的层的机器学习模型来识别所述组织样品的目标层，计算识别的目标层的归一化厚度，以及基于所述识别的目标层的所述归一化厚度来确定使用所述药物化合物的所述治疗的毒性指示。

优先权

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年7月31日提交的美国临时专利申请号63/059486的权益，该临时专利申请以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及使用诸如深度学习的机器学习算法来评估包括多层的组织样品的系统和方法。

背景技术

皮肤由两个主要层组成：表皮，即主要由角质形成细胞构成的薄层上皮，以及真皮，即由间充质细胞形成的厚层。对细胞周期或角质形成细胞的分化的任何破坏都会导致皮肤屏障受损，从而导致表皮厚度的改变和功能受损。表皮生长因子受体(EGFR)调节角质形成细胞的多种功能，包括增殖、粘附和迁移、存活和分化。因此，EGFR突变体经常与多种癌症相关联，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、脑癌、头癌和颈癌。针对突变型EGFR的疗法在皮肤上显示出靶向效应，并有皮疹迹象，使皮肤毒性成为在皮疹的严重程度危及生命的情况下剂量减少或治疗终止，以及接受癌症疗法的患者预后不良的主要原因。类似地，在用靶向丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)通路的药物治疗的患者中观察到不同严重程度的斑丘疹和/或痤疮样皮疹，并且在其发病、病程和治疗中密切反映了EGFR靶向化合物的皮肤毒性特征。皮肤毒性是与抑制表皮生长因子受体以及其他参与表皮生长和分化的靶标的药物相关联的常见安全问题。严重的皮肤毒性可能导致诸如添加到药物标签的警告语、剂量减少或终止，或EGFR靶向癌症疗法的预后不良等结果。最近，使用3D重建人体表皮模型实现了大规模药物筛选，并且展现了预测皮肤毒性的潜力。

为了克服手动收集数据的缺点，设计成识别并分类数据的机器学习模型现在被跨学科使用，从癌症检测和监测到药物开发和安全评定，以及被跨组织样品类型使用。然而，传统的机器学习算法无法对原始数据进行训练，而是需要对具有明确数据特征的输入数据集进行时间密集型训练。这些特征必须迭代细化以提高模型的预测能力。已经开发出基于神经网络的深度学习模型来克服这些限制。深度学习利用大型数据集和通用的非线性学习算法来训练多个隐藏的处理层，这些处理层负责识别不同的数据特征。模型本身基于输入数据来定义这些特征。

深度学习模型也可用于图像分析、分割和分类，前提是足够大的图像训练集可用于对应经注释像素级数据。深度学习已经应用于医学成像和药物毒理学的许多领域。其他深度学习方法利用细胞或组织中毒性引起的结构变化。此方法已经在体外用于基于荧光染色细胞核的改变来评定毒性，并且识别药物引起的心肌细胞和肝细胞的结构改变，所述结构改变对于标准图像分析来说过于细微。基于深度学习的图像分析也已经应用于卵巢毒性以及药物引起的视网膜萎缩和心肌病的体内啮齿动物模型。此外，开发了一种深度学习模型来预测接受肝胆系统癌症治疗的患者的辐射引起的毒性。最后，深度学习方法已经被建议作为一种使用已经针对脑成像开发的强大分割框架来识别神经毒性的方法。

发明内容

本文提供了涉及包括多层的组织样品的评估的系统和方法，包括但不限于重建人类表皮样品的皮肤毒性的确定。