[发明专利]表皮生长因子耗竭性试剂在治疗慢性阻塞性肺疾病中的用途

说明书

本发明涉及生物技术和医学的领域。特别地，本发明描述了对于减小和/或降低血清表皮生长因子(EGF)水平做出贡献的表皮生长因子耗竭性试剂的用途，其牵涉慢性阻塞性肺疾病的治疗。这些试剂可以是包含有在重组人EGF与载体蛋白之间的缀合物作为活性成分的疫苗组合物。

技术领域

本发明涉及生物技术和医学的领域。特别地，本发明涉及表皮生长因子(EGF)耗竭性试剂和尤其是包含有在重组人EGF与载体蛋白之间的缀合物作为活性成分的疫苗组合物在治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的用途。

现有技术

COPD以具有影响气道、实质和肺动脉的重塑的与异常和慢性炎症反应相关联的慢性和可逆性差的气流阻塞的存在为特征，此外还具有全身效应(Fletcher C.等人,(1977)Br Med J.1(6077):1645-1648)。COPD在全世界内呈现出其患病率和死亡率的重大增加，目前是世界上第四大死亡原因(NIH出版物号2701A,2001年3月,在www.goldcopd.com处可得)。已将连续暴露于在密闭环境中的烟草烟雾和生物质燃烧产物与COPD相关联(Pérez-Padilla R.等人,(1996)Am J Respir Crit Care Med.154:701-706；Orozco-Levi M.等人,Eur Respir J.(2006),27(3):542-546)。α-1-抗胰蛋白酶的纯合体缺乏与在吸烟者中的早期肺气肿相关联，这导致COPD的爆发(Alpha-1-Antitrypsin Deficiency RegistryStudy Group.(1998)Am J Respir Crit Care Med.158(1):49-59)。

COPD是在吸烟者之中关于肺癌的最大的风险因素，其在该群体中使罹患风险增加至4.5倍。同时，在50-90％的肺癌患者中发现有COPD。肺癌也是在COPD患者中的发病率和死亡率的主要原因(Anthonisen N.R.等人,(2005)Ann Intern Med.,142:233-239)。

在COPD的致病机理中，已描述了EGF及其受体(EGFR)的参与。已证明，通过在呼吸道上皮细胞中添加其配体EGF和TGFα而引起的EGFR的正调节诱导了负责呼吸道中粘液产生的MUC5AC和MUC2基因的表达。EGF/EGFR系统的受体和配体中的大多数的表达在受损上皮中比在完整上皮中更高。EGF/EGFR和/或该家族的其他配体的过表达可以导致气道的正常上皮的变化，例如上皮组织转化或超常增生(Willem I.等人,Am J Clin Pathol.(2006)125:184-192)。人嗜酸性粒细胞通过EGFR的激活来诱导由呼吸道上皮细胞进行的粘蛋白产生(Burgel P.R.等人,J Immunol.(2001)167:5948-5954)。

目前，COPD的治疗根本上是姑息性的，即主要针对该疾病的临床症状的控制。在临床实践中，针对该疾病的发病机理的药物的使用处于临床研究中。

在COPD中研究了一种名为BIBW 2948的酪氨酸激酶活性抑制剂的使用，但是所采用的治疗方案未减少患者中的粘液产生，并且观察到严重的不良反应例如转氨酶的增加。尽管更高的体内剂量在粘液产生方面显现出效应，但是在临床试验中所报道的不良反应不允许剂量提高(Woodruff W.等人,Am J Respir Crit Care Med(2010)181:438-445)。

在专利申请US 2011/0192396中描述了包含EGF和作为在药学上适合的载料的缓冲溶液或盐水溶液的药学组合物用于治疗COPD的用途，并且在临床前研究(体外和体内)中证明了EGF在肺气肿模型中对于粘液分泌过多、肺泡细胞的保护和病理性组织表现的改善的效应。