[发明专利]用于制备基于PCTA的螯合配体的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备具有以下具有式(L)的大环配体的方法：涉及：i)解络合具有式(II)的络合物：该络合物由至少80％的非对映异构体过量构成，该非对映异构体过量包含具有下式的异构体II‑RRR和II‑SSS的混合物：ii)例如通过过滤除去步骤i)中形成的钆盐，以及iii)回收该具有式(L)的游离大环配体。本发明还涉及一种包含具有式(II)的非对映异构富集的络合物和具有式(L)的大环配体的组合物。

本发明涉及一种用于通过使基于PCTA的螯合配体的钆络合物解络合制备所述配体的新颖方法，其中该络合物是通过制备和纯化方法预先获得的，该制备和纯化方法使得能够优先地获得所述络合物的立体异构体，这些立体异构体具有在医学成像领域、值得注意地在磁共振成像领域中作为造影剂应用的最特别有利的物理化学性质。本发明还涉及包含所述非对映异构富集的络合物及其游离配体作为螯合赋形剂的组合物。

已知许多基于镧系元素(顺磁性金属)，尤其是钆(Gd)的螯合物的造影剂，例如在US 4647447中所述。这些产品通常以术语GBCA或GdCA(基于钆的造影剂)被整理。几种产品被出售，其中是大环螯合物，诸如基于DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸)的钆特酸葡甲胺、基于DO3A-butrol的钆布醇、基于HPDO3A的钆特醇，以及还有线性螯合物，值得注意的是基于DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)或DTPA-BMA(钆双胺配体)的线性螯合物。

其他产品，其中一些正在开发中，代表了新一代GdCA。它们基本上是大环螯合物的络合物，这些大环螯合物诸如双环多氮杂大环羧酸(EP 0438206)或PCTA衍生物(即，最少包含3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸化学结构的衍生物)，如EP 1931673中所述。

EP 1931673中描述的基于PCTA的螯合配体的络合物值得注意地具有以下优势：化学合成相对容易，并且还具有优于当前市场上的其他GdCA的弛豫率的弛豫率(弛豫率r₁在水中最高可达11-12mM^-1.s^-1)，这种弛豫率对应于这些产品的效率，并且因此对应于它们的对比能力。

在体内，镧系元素(并且值得注意的是钆)的螯合物(或络合物)处于化学平衡状态(通过其热力学常数K_therm表征)，这可能导致所述镧系元素的不希望的释放(参见下面的方程式1)：

        

螯合物或配体(Ch)与镧系元素(L_n)之间的络合化学平衡产生络合物Ch-L_n。

自2006年以来，一种被称为NSF(肾源性系统性纤维化或纤维形成性皮肤病)的病理至少部分与游离钆释放到体内有关。这种疾病已经向卫生当局发出了针对某些类别患者销售的基于钆的造影剂的警报。

因此，采取了一些策略以完全安全的方式解决患者耐受性的复杂问题，并限制或甚至消除施用后镧系元素释放的风险。由于无论在诊断检查期间还是在剂量调整和监测治疗效果的过程中都经常重复施用造影剂，因此使该问题更加难以解决。

此外，自2014年以来，人们曾提到在重复施用基于钆的产品(尤其是线性钆螯合物)后，钆可能在大脑中沉积，钆大环螯合物，诸如的这种沉积很少或根本没有被报道过。因此，鉴于稳定性不足，各国决定从市场上撤出大部分线性螯合剂，或大幅度限制其使用指示。

因此，限制镧系元素释放到体内的风险的第一种策略是选择以尽可能高的热力学和/或动力学稳定性为特征的络合物。其原因是，络合物越稳定，随着时间推移镧系元素的释放量将越受限制。