[发明专利]包含水凝胶和环孢菌素的持续释放可生物降解泪小管内插入物

权利要求书

1.一种包含水凝胶和环孢菌素的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述环孢菌素是呈颗粒形式并且其中所述环孢菌素颗粒分散于所述水凝胶内。

2.如权利要求1所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述环孢菌素颗粒具有小于约50μm的d50值。

3.如权利要求2所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述环孢菌素颗粒具有在3至17μm范围内，优选在4至12μm范围内并且更优选在5至8μm范围内的d50值。

4.如权利要求1至3中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述水凝胶包含聚合物网络，其中优选所述聚合物网络包含相同或不同的交联聚合物单元，并且所述交联聚合物单元更优选为一个或多个交联聚乙二醇单元。

5.如权利要求4所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络包含平均分子量范围为约2,000至约100,000道尔顿，优选为约10,000至约60,000道尔顿并且更优选为约20,000至约40,000道尔顿的聚乙二醇单元。

6.如权利要求4或5所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络包含一个或多个交联多臂聚合物单元，其中优选所述多臂聚合物单元包含一个或多个2臂至10臂聚乙二醇单元，更优选包含一个或多个4臂至8臂聚乙二醇单元并且最优选包含一个4臂聚乙二醇单元。

7.如权利要求6所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述4臂聚乙二醇单元的四个臂连接至核心季戊四醇分子。

8.如权利要求6或7所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络是通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成。

9.如权利要求8所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述亲电子基团是活性酯基团，并且更优选为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯基团，并且更优选选自由以下组成的组：琥珀酰亚胺丙二酸酯基团、琥珀酰亚胺琥珀酸酯(SS)基团、琥珀酰亚胺马来酸酯基团、琥珀酰亚胺富马酸酯基团、琥珀酰亚胺戊二酸酯(SG)基团、琥珀酰亚胺己二酸酯(SAP)基团、琥珀酰亚胺庚二酸酯基团、琥珀酰亚胺辛二酸酯基团和琥珀酰亚胺壬二酸酯(SAZ)基团。

10.如权利要求8或9所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述含亲核基团的交联剂是胺，优选是包含两个或更多个脂族伯胺基团的分子量低于1,000Da的小分子胺，更优选是选自由以下组成的组的小分子胺：二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、乙二胺、1,3-二氨基丙烷、1,3-二氨基丙烷、二亚乙基三胺和三甲基六亚甲基二胺，甚至更优选是三赖氨酸并且最优选是乙酸三赖氨酸。

11.如权利要求10所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述含亲核基团的交联剂是经标记的三赖氨酸，优选用显色剂标记，更优选用选自由以下组成的组的显色剂标记：荧光团如荧光素、罗丹明、香豆素和花青，并且甚至更优选是荧光素缀合的三赖氨酸，并且最优选是通过使乙酸三赖氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)-荧光素反应获得的荧光素缀合的三赖氨酸。

12.如权利要求6至11中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述多臂聚合物单元包含4a20kPEG单元并且所述交联单元包含荧光素缀合的三赖氨酸酰胺单元。

13.如权利要求4至12中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络是通过使4a20kPEG-SG或4a20kPEG-SAP与荧光素缀合的三赖氨酸以在约1:2至约2:1范围内的摩尔比，优选以约1:1的摩尔比反应而获得。